泛素特異性蛋白酶4（usp4）在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用
【專利說明】泛素特異性蛋白酶4 (USP4)在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng) 用
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種泛素特異性蛋白酶4 (ubiquitinspecificpeptidase4,USP4)在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 心力衰竭仍然是全球主要死亡原因，5年和10年生存率僅為50%和10% (1-3)。 心力衰竭的預(yù)防和治療是亟待解決的重大問題。在心臟由代償性功能向心力衰竭發(fā)展過程 中，病理性心肌肥厚是關(guān)鍵的病理生理事件（4)。病理性心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展涉及一系列胞 外分子、細(xì)胞膜受體、細(xì)胞內(nèi)信號通路、基因表達(dá)、細(xì)胞形態(tài)、大體形態(tài)及心功能的改變（5)。 在介導(dǎo)病理性心肌肥厚發(fā)展中，最為經(jīng)典的通路包括calcineurin-NFAT、ΜΑΡΚ、PI3K-AKT、 NF-κB等（5)，這些通路的持續(xù)激活導(dǎo)致下游靶基因異常表達(dá)，促使心肌肥厚的進(jìn)展和惡 化。其實，在心肌細(xì)胞中存在不同的調(diào)節(jié)蛋白，一部分激活上述通路促進(jìn)心肌肥厚，如TAK1、 FGF23、IRF4等（6);-部分抑制上述通路活性減緩心肌肥厚的發(fā)展，如A20、IRF3等（7)。 這兩類蛋白的功能失衡將影響心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展。其中，TAK1屬于MAPKKK家族成員，可 以激活多條介導(dǎo)心肌肥厚的信號通路，包括p38、JNK、NF-κB等，在心肌肥厚病理過程中發(fā) 揮關(guān)鍵作用（8,9)。TAK1活性主要受翻譯后修飾調(diào)節(jié)，其中泛素化修飾對TAK1的活性調(diào)控 最為關(guān)鍵（9)。K63多聚泛素化修飾激活TAK1，反之，去K63多聚泛素化抑制TAK1以及下游 通路的活性，這一動態(tài)過程的平衡主要由泛素化酶和去泛素化酶共同調(diào)控（9)。
[0004]USP家族蛋白是一類去泛素化酶，最早發(fā)現(xiàn)于1991年（10)。整個家族共有50個成 員，在心臟、肝臟、胰腺、腎臟、腦及骨骼肌等器官中均有表達(dá)，在細(xì)胞內(nèi)分布于胞漿和胞核 (11，12)』SP蛋白的氨基端含有ZF結(jié)構(gòu)域、DUSP結(jié)構(gòu)域，ZF結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與泛素蛋白結(jié)合，羧 基端含有催化功能的結(jié)構(gòu)域，催化結(jié)構(gòu)域有保守的半胱氨酸序列，其突變導(dǎo)致去泛素化酶 活性的缺失（13)。目前發(fā)現(xiàn)，USP家族蛋白主要參與調(diào)控精子生成、共濟(jì)失調(diào)、炎癥免疫調(diào) 節(jié)以及腫瘤發(fā)生（14-18)。USP4屬于USP家族的一名成員蛋白，最早于小鼠cDNA基因文庫 中克隆獲得，USP4、USP11、USP15屬于USP家族的一個亞家族，這三者的基因序列有高度相 似度（25)，與USP家族的其他成員相比，這三者的氨基端有特殊的DUSP和UBL結(jié)構(gòu)域（26)。 USP4在腦、腎臟、心臟、肝臟、肺臟、脾臟及胃均有表達(dá)（19)。在不同細(xì)胞中，USP4蛋白的胞 內(nèi)定位不一致，在胞漿和胞核中均可存在，這與USP4存在核定位序列和出核序列有關(guān)，能 夠在特定條件下穿梭于胞漿和胞核之間（21)。目前的研究表明，USP4主要發(fā)揮抑制炎癥反 應(yīng)、抗病毒、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及促進(jìn)腫瘤發(fā)生等作用，在心臟中的作用尚未見報道，USP4上 述功能的實現(xiàn)主要通過去泛素化酶活性來調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的活性實現(xiàn)（17, 22, 23)。在 HEK-293T細(xì)胞中，USP4通過去泛素化酶活性抑制IKK復(fù)合物上游的RIP蛋白活性，從而抑 制NF-κB通路的活性，起到抗炎作用（22)。另外，USP4通過去泛素化酶活性抑制RIG1蛋 白的降解，促進(jìn)干擾素的合成，在抗病毒中發(fā)揮重要作用（23)。在細(xì)胞增殖過程中，剪接體 對前體RNA的正確剪接是細(xì)胞得以正常分裂的前提。USP4可以調(diào)節(jié)剪接體組成亞基的泛素 化水平，影響剪接體的正常功能，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用（24)。
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