α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑在治療發(fā)作性睡病中的應(yīng)用
【專(zhuān)利說(shuō)明】α7煙堿型乙釀膽堿受體激動(dòng)劑在治療發(fā)作性睡病中的應(yīng) 用
[0001 ] 本發(fā)明涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nAChR)激動(dòng)劑的制藥應(yīng)用。
[0002] 發(fā)作性睡?。╪arcol印sy)是因腦不能正常地調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒循環(huán)而引起的神經(jīng) 學(xué)睡眠病癥。在一天內(nèi)的多個(gè)時(shí)刻，具有發(fā)作性睡病的人經(jīng)歷不可抵抗的一陣陣睡眠。如 果這種沖動(dòng)變得無(wú)法抗拒，個(gè)體就會(huì)入睡，并持續(xù)幾秒鐘至數(shù)分鐘的時(shí)間。發(fā)作性睡病有三 種形式：伴有猝倒癥的發(fā)作性睡??；不伴有猝倒癥的發(fā)作性睡??；由醫(yī)學(xué)病況引起的發(fā)作 性睡?。∟DMC)。
[0003] 發(fā)作性睡病的常見(jiàn)癥狀有：過(guò)度日間困倦（EDS);猝倒；異常REM睡眠；夜間睡眠 中斷；入睡過(guò)程中或覺(jué)醒期間的麻痹；和/或入眠前幻覺(jué)。
[0004] 此外，EDS、猝倒（其指突然失去肌肉緊張性，最常見(jiàn)于對(duì)強(qiáng)烈情緒的突然發(fā)作產(chǎn) 生響應(yīng)時(shí)）和/或夜間睡眠中斷（其指夜間睡眠的片段化）頻繁地影響著患有各種病癥 (如睡眠病癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經(jīng)系 統(tǒng)損傷等多種多樣的病癥）的患者。除了發(fā)作性睡病外，與EDS、猝倒和/或夜間睡眠中斷 相關(guān)的睡眠病癥包括睡眠呼吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克 病。特別而言，在多數(shù)這些病癥中都觀察到了H)S。相關(guān)綜述參見(jiàn)例如BilliardΜ和EFNS TaskForce；EFNSguidelinesonmanagementofnarcolepsy,EurJNeurol, (2006)第 13 卷（10)， 1035-48。
[0005] 目前對(duì)發(fā)作性睡病的治療是純粹對(duì)癥治療，包括（i)針對(duì)困倦的藥物：例如，苯異 丙胺樣刺激劑（例如莫達(dá)非尼）；和（ii)針對(duì)發(fā)作性睡病的其他癥狀（例如異常REM睡 目民、猝倒、入睡過(guò)程中或覺(jué)醒期間的麻痹、入眠前幻覺(jué)）的藥物：例如，抗抑郁藥和羥基丁酸 鈉。這些治療誘導(dǎo)多種副作用以及殘留困倦和猝倒陣發(fā)。這些治療還擾亂很多患者的夜間 睡眠，并且可能因持續(xù)治療而發(fā)展出抗藥性。目前的治療的主要問(wèn)題在于：安全性（抗抑郁 藥）、功效（莫達(dá)非尼）和藥物濫用可能性（苯異丙胺樣藥物、羥基丁酸鈉）。相關(guān)綜述參 見(jiàn)例如SeijiNishino，JClinPsychiatry, 2007 ;68suppl. 13;SeijiNishino等，Sleep MedicineReviews,第4卷（1)，57-99, 2000 ;和Aldrich,M.S.，1998,Neurology50:S2_S7〇
[0006] 因此，需要有效地靶向發(fā)作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷和/或猝倒但不產(chǎn)生已知 治療方案中常見(jiàn)的不良副作用的新藥物化合物。
[0007] 已發(fā)現(xiàn)某些α7nAChR激動(dòng)劑可用于治療（治療性治療或預(yù)防性治療）、防止、改 善發(fā)作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發(fā)作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的 進(jìn)展。
[0008] 特別而言，已發(fā)現(xiàn)所述α7nAChR激動(dòng)劑可用于治療、防止、改善發(fā)作性睡病或延 遲發(fā)作性睡病的進(jìn)展。
[0009] 特別而言，已發(fā)現(xiàn)所述α7nAChR激動(dòng)劑可用于治療、防止、改善或延遲與睡眠病 癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相 關(guān)的H)S、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展。
[0010] 特別而言，已發(fā)現(xiàn)所述α7nAChR激動(dòng)劑可用于治療、防止、改善與選自由發(fā)作性 睡病、睡眠呼吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的 睡眠病癥相關(guān)的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延它們的進(jìn)展。
[0011] 特別而言，已發(fā)現(xiàn)所述a7nAChR激動(dòng)劑可用于治療、防止、改善與選自由睡眠呼 吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相關(guān) 的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展。
[0012] 因此，本發(fā)明的第一方面涉及a7nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、防止發(fā)作性睡病、 EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發(fā)作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的進(jìn)展中的應(yīng)用；
[0013] 其中，所述a7nAChR激動(dòng)劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的（i)或（ii)中的化 合物
[0014] ⑴式⑴的化合物
[0015]
[0016]其中，
[0017] 1^是 _CH2-;L2是 _CH2-CH2-;且 1^3是 _CH2-或-CH(CH3)-;或者
[0018] 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_;
[0019]L4是選自以下L4a或L4b的基團(tuán)：
[0020]
[0021] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至氮雜雙環(huán)烷基部分；
[0022] &是甲基；
[0023]父丨是 _ 〇-或-NH_;
[0024]A2選自：
[0025]
[0026] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至Xi;
[0027] &是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個(gè)或多個(gè)R2,私各自獨(dú)立 地為Q6烷基、Ci6鹵代烷基或鹵素；或者
[0028] (ii)選自由以下物質(zhì)組成的組的化合物：
[0029] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0030] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0031] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0032] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0033] 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0034] N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0035] N- ((3R) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0036] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0037] N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺；
[0038] N- ((3R) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0039] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0040] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺；
[0041] (2S, 3R)-N-(2_ ((3_吡啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基）苯并咲 喃-2-甲酰胺；
[0042] N- (2- ((3_P比啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺；
[0043] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺；
[0044] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺；
[0045] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺；
[0046] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）-5-(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺；
[0047] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5- (2-吡啶 基）噻吩-2-甲酰胺；
[0048] 7, 8, 9, 10-四氫-6, 10-亞甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮雜萆；
[0049] 3-[1_(2, 4-二甲氧基苯基）_ 甲-(E)-亞基]-3, 4, 5, 6-四氫[2, 3']二吡啶基；
[0050] N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-2, 2' -呋喃并[2, 3-b]吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0051] 1甲基-1-{5-[(21?)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0052] 1甲基-1-{5-[(23)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0053] (R) -7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0054] 5-{5-[(內(nèi)）-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0055] 5-{5-[(外）-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0056] 5-{5-[(內(nèi)）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0057] 5-{5-[(外）-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0058] 4-{5-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0059] 5-{6-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1Η-吲 噪；
[0060] (2'R)-螺-[1-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3, 2 '（3'H)-呋喃并[2, 3-b]吡啶];
[0061] 1，4-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
[0062] 5-{6-[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0063] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、防止發(fā)作性睡病或延遲 發(fā)作性睡病的進(jìn)展中的用途。
[0064] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、防止EDS或延遲EDS的 進(jìn)展中的用途。
[0065] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、防止夜間睡眠中斷或延 遲夜間睡眠中斷的進(jìn)展中的用途。
[0066] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、防止猝倒或延遲猝倒的 進(jìn)展中的用途。
[0067] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、防止、改善與睡眠病癥、腫瘤、 非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的H)S、 夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展中的應(yīng)用。
[0068] 本發(fā)明更特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、防止、改善與選自由發(fā)作性 睡病、睡眠呼吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的 睡眠病癥相關(guān)的m)s、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展中的用途。
[0069] 本發(fā)明更特別涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在治療、防止、改善與選自由睡眠呼 吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相關(guān) 的m)s、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展中的用途。
[0070] 本發(fā)明的另一方面涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的發(fā)作性睡 病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施 用治療有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0071] 本發(fā)明特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的發(fā)作性睡病或延 遲發(fā)作性睡病的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用治療有效量的本發(fā)明的 a7nAChR激動(dòng)劑。
[0072] 本發(fā)明特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的EDS或延遲有治 療需要的受試對(duì)象的H)S的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用治療有效量的 本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0073] 本發(fā)明特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的夜間睡眠中斷或 延遲有治療需要的受試對(duì)象的夜間睡眠中斷的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象 施用治療有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0074] 本發(fā)明特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的猝倒或延遲有治 療需要的受試對(duì)象的猝倒的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用治療有效量的 本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0075] 本發(fā)明特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的與睡眠病癥、月中 瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的 EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用治 療有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0076] 本發(fā)明更特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的與選自由發(fā)作 性睡病、睡眠呼吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組 的睡眠病癥相關(guān)的H)S、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所 述受試對(duì)象施用治療有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0077] 本發(fā)明更特別涉及一種治療、改善、防止有治療需要的受試對(duì)象的與選自由睡眠 呼吸暫停、睡眠過(guò)度、晝夜節(jié)律類(lèi)病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相 關(guān)的H)S、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施 用治療有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0078] 本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在制備用于治療、改善、防止發(fā) 作性