α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的應(yīng)用
【專利說(shuō)明】α7煙堿型乙釀膽堿受體激動(dòng)劑的應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nAChR)激動(dòng)劑的醫(yī)藥應(yīng)用。
[0002] 在外科手術(shù)之前（在圍手術(shù)期），對(duì)患者進(jìn)行麻醉；所述麻醉在外科手術(shù)期間維 持。麻醉有兩種主要類型：全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉通常在相對(duì)大型、復(fù)雜的外科手 術(shù)中進(jìn)行。僅在美國(guó)，每年就有幾乎60, 000名患者接受外科手術(shù)全身麻醉（BrownEL等， NewEnglandJournalofMedicine, 2010, 363, 2638-2650)〇
[0003] 全身麻醉可視為由全身麻醉劑引起的可逆的意識(shí)喪失。全身麻醉的特征在于三個(gè) 時(shí)期：誘導(dǎo)期，維持期，和蘇醒期。在誘導(dǎo)期，受試對(duì)象喪失意識(shí)。在維持期中保持所述意識(shí) 喪失。在蘇醒期，受試對(duì)象重獲意識(shí)。當(dāng)受試對(duì)象（i)有意識(shí)、（ii)能夠回答簡(jiǎn)單的問(wèn)題、 (iii)能夠進(jìn)行有意運(yùn)動(dòng)、（iv)保持足夠的換氣并且（V)能夠保護(hù)其氣道時(shí)，就完成了從麻 醉中的蘇醒。
[0004] 全身麻醉的誘導(dǎo)/維持是主動(dòng)過(guò)程，其中，通過(guò)用全身麻醉劑處理患者來(lái)引起/維 持意識(shí)喪失。相反，從全身麻醉中蘇醒是被動(dòng)過(guò)程，其中僅是停止提供全身麻醉藥，這通常 是在外科手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行。
[0005] 雖然麻醉學(xué)中使用的許多其他藥物的作用在不需要時(shí)會(huì)得到藥理學(xué)上的逆轉(zhuǎn)，例 如肌肉松弛藥（例如，逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨作用的舒更葡糖（suga_adex))和阿片樣物質(zhì)（例如 作為逆轉(zhuǎn)藥的納洛酮），但對(duì)于由全身麻醉藥誘導(dǎo)的意識(shí)喪失而言卻非如此。
[0006]當(dāng)前的這種被動(dòng)蘇醒臨床實(shí)踐可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)榛颊呖赡芤资軡撛诘膰?yán)重并發(fā) 癥的影響，例如，喉痙攣、呼吸抑制、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、麻醉相關(guān)的譫妄（delirium)和術(shù) 后認(rèn)知功能障礙（P0CD)。
[0007] 此外，醫(yī)院在對(duì)手術(shù)室/重癥監(jiān)護(hù)病房中的全身麻醉患者的護(hù)理方面花費(fèi)了大量 的時(shí)間和勞動(dòng)。
[0008] 從全身麻醉中蘇醒的時(shí)間可能是不可預(yù)測(cè)的，因?yàn)檫@取決于與患者、所給予的麻 醉劑類型和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)相關(guān)的多種因素。根據(jù)情況，這種從全身麻醉中的被動(dòng)蘇醒可能需要 數(shù)小時(shí)。從麻醉中蘇醒緩慢的原因可包括：用藥過(guò)量；所給予的麻醉藥的持續(xù)時(shí)間和類型； 和其他藥物的增強(qiáng)作用。
[0009] 用藥過(guò)量可以由例如延遲的藥物代謝（例如在腎臟或肝臟衰竭時(shí)）和/或?qū)μ囟?藥劑的敏感性提尚而引起。
[0010] 所給予的麻醉劑的持續(xù)時(shí)間和類型：對(duì)于吸入型麻醉劑，蘇醒的速度與肺泡通氣 量直接相關(guān)。因此，通氣不足是蘇醒延遲的常見(jiàn)原因。對(duì)于靜脈內(nèi)麻醉劑，立即恢復(fù)主要取 決于從血液和腦向肌肉和脂肪中的再分配。接受丙泊酚來(lái)進(jìn)行誘導(dǎo)和/或維持的患者比接 受其他藥劑的患者恢復(fù)得更快，因?yàn)楸捶颖桓闻K快速代謝，并且還可能在其他肝外部位 快速代謝。清除半衰期相對(duì)較快（10至70分鐘），并且其不會(huì)累積。
[0011] 然而，對(duì)于硫噴妥，當(dāng)通過(guò)再分配在5~10分鐘內(nèi)終止了初始藥效時(shí)，通過(guò)肝臟中 的氧化代謝以15% /小時(shí)的速率發(fā)生清除。因此，其具有3. 4~22小時(shí)的較長(zhǎng)的清除半衰 期，并且在24小時(shí)時(shí)，多達(dá)30%的劑量可以仍留在體內(nèi)。因此，在給予多于一個(gè)劑量時(shí)，累 積效應(yīng)可以變得明顯。對(duì)于大多數(shù)其他的靜脈內(nèi)麻醉藥，藥物作用的終止取決于代謝或排 泄該藥物所需的時(shí)間（清除或代謝半衰期），在此情況下，高齡或者腎臟或肝臟疾病可以延 長(zhǎng)藥物作用。
[0012] 其他藥物的增強(qiáng)作用：預(yù)先服用鎮(zhèn)靜劑前驅(qū)藥（例如苯并二氮類或醇）可以增強(qiáng) 麻醉劑和鎮(zhèn)痛藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑效果，并可以延遲從麻醉中的蘇醒。
[0013] 由于這些原因，需要提供可用于促進(jìn)從全身麻醉中蘇醒的藥劑。
[0014] 已發(fā)現(xiàn)某些a7nAChR激動(dòng)劑可用于促進(jìn)從全身麻醉中蘇醒。
[0015] 因此，本發(fā)明的第一方面涉及a7nAChR激動(dòng)劑在促進(jìn)從全身麻醉中蘇醒中的應(yīng) 用；
[0016] 其中，所述a7nAChR激動(dòng)劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的（i)或（ii)中的化 合物
[0017] ⑴式⑴的化合物
[0018]
[0019] 其中，
[0020] 1^是 _CH2- ;L2是-CH2-CH2_ ;且 1^3是 _CH2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0021] 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_ ;
[0022] L4是選自以下L4a或L4b的基團(tuán)：
[0023]
[0024] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至氮雜雙環(huán)烷基部分；
[0025] &是甲基；
[0026] 父丨是-?}-或-NH-;
[0027] A2選自：
[0028]
[0029] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至X!;
[0030] &是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個(gè)或多個(gè)R2,私各自獨(dú)立 地為Q6烷基、Ci6鹵代烷基或鹵素；或者
[0031] (ii)選自由以下化合物組成的組的化合物：
[0032] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0033] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0034] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0035] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0036] 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0037] N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0038] N- ((3R) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0039] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0040]N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺；
[0041] N-((3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰 胺；
[0042] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0043] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺；
[0044] (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）苯并呋 喃-2-甲酰胺；
[0045] N- (2-((3_P比啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺；
[0046] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺；
[0047] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺；
[0048] (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺；
[0049] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）-5_(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺；
[0050] (2S, 3R) -N- (2_((3_R比啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_5_ (2_R比啶 基）噻吩-2-甲酰胺；
[0051] 7, 8, 9, 10-四氫-6, 10-亞甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮雜蓽；
[0052] 3-[1-(2, 4-二甲氧基苯基）-甲-(E)-亞基]-3, 4, 5, 6-四氫[2, 3']二吡啶基；
[0053] N-甲基 _1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-2, 2' -呋喃并[2, 3-b]吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0054] 1甲基-1-{5-[(21?)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0055] 1甲基-1-{5-[(23)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0056] (R) -7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0057] 5-{5-[(內(nèi)）-8-氮雜雙環(huán)[3·2· 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0058] 5-{5-[(外）-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0059] 5-{5-[(內(nèi)）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0060] 5-{5-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0061] 4-{5-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0062] 5-{6-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1Η-吲 噪；
[0063] (2'R)-螺-[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3, 2 '（3'H)-呋喃并[2, 3-b]吡啶];
[0064] 1，4-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
[0065] 5-{6-[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0066] 本發(fā)明的另一方面涉及一種促進(jìn)經(jīng)全身麻醉劑處理的受試對(duì)象從全身麻醉中蘇 醒的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用有效量的本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑。
[0067] 本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑在制備用于促進(jìn)從全身麻醉中 蘇醒的藥物中的應(yīng)用。
[0068] 本發(fā)明的又一方面涉及包含本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑的靜脈內(nèi)施用藥物組合 物。
[0069] 本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑：
[0070] 本文所用的"a7nAChR激動(dòng)劑"是在體內(nèi)和體外與包含a7nAChR亞基的受體結(jié)合 并使該受體活化的化合物。活化可以用W02001/85727中公開的方法來(lái)測(cè)量，S卩，用穩(wěn)定表 達(dá)a7nAChR的大鼠垂體細(xì)胞系進(jìn)行的針對(duì)同聚體（homomeric)a7nAChR的功能親和力測(cè) 定。作為讀出結(jié)果，使用了與地棘蛙素相比的刺激受體后的鈣流入量。本發(fā)明所述的"本發(fā) 明的a7nAChR激動(dòng)劑"通常誘導(dǎo)由地棘蛙素激發(fā)的最大流入量（由地棘蛙素激發(fā)）的至少 50 %的鈣流入量，且EC5。值至少為1μM。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑對(duì)包含煙堿型乙酰膽堿受體α7亞 基的受體具有選擇性，這是因?yàn)轭A(yù)期這樣的激動(dòng)劑對(duì)受治療的受試對(duì)象引起的副作用比非 選擇性激動(dòng)劑的副作用更小。對(duì)包含煙堿型乙酰膽堿受體α7亞基的受體具有選擇性的 激動(dòng)劑對(duì)此類受體的功能性親和力比對(duì)任何其他煙堿型乙酰膽堿受體的功能性親和力都 高得多，例如，在EC5。值方面具有至少10倍、優(yōu)選至少20倍、更優(yōu)選至少50倍的親和力差 異。為了評(píng)估本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑對(duì)其他煙堿型乙酰膽堿受體的親和力，可以使用 W02001/85727中公開的方法，S卩，為了評(píng)估對(duì)人神經(jīng)元α4β2nAChR的親和力，使用穩(wěn)定表 達(dá)人α4β2亞型的人胚胎腎細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能測(cè)定；為了評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì)"神 經(jīng)節(jié)亞型"和"肌肉型"的煙堿型乙酰膽堿受體的活性，用穩(wěn)定表達(dá)人"神經(jīng)節(jié)亞型"的人胚 胎腎細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)人"肌肉型"煙堿型乙酰膽堿受體的細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能測(cè)定。
[0072]在過(guò)去15年間，大量努力聚焦于開發(fā)選擇性的a7nAChR激動(dòng)劑，從而發(fā)現(xiàn)展 現(xiàn)出所述選擇性活性的多種不同的化學(xué)型。這些努力總結(jié)在Horenstein等的綜述（Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)中，該綜述描述了不少于9個(gè)不同的a7nAChR激動(dòng)劑家 族，在其中多數(shù)家族中都發(fā)現(xiàn)了選擇性激動(dòng)劑。將該綜述的圖1所公開的所有化合物都通過(guò) 援引并入本文中。事實(shí)上，具有a7nAChR激動(dòng)劑作用模式的若干種藥物候選物都進(jìn)入了臨 床前試驗(yàn)或甚至臨床試驗(yàn)（綜述見(jiàn)Broad等，DrugsoftheFuture, 2007, 32 (2) ,161-170; Romanelli等，ExpertOpinTherPatents, 2007, 17 (11) ,1365-1377)。此類化合物的實(shí)例 (同樣屬于多種多樣的化學(xué)型）有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107 和TC-5619。其他的a7nAChR激動(dòng)劑及其作為藥物的應(yīng)用可見(jiàn)于例如W02001/85727、 W02004/022556、W02005/118535、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478、 W02007/068476 和TO2007/068475。
[0073] "本發(fā)明的a7nAChR激動(dòng)劑"是游離堿形式或酸加成鹽形式的
[0074] ⑴式⑴的化合物
[0075]
[0076] 其中，
[0077] 1^是 _CH2- ;L2是-CH2-CH2_ ;且L3是-CH2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0078] 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_ ;
[0079] L4是選自以下L4a或L4b的基團(tuán)：
[0080]
[0081] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至氮雜雙環(huán)烷基部分；
[0082] &是甲基；
[0083] 父丨是 _〇-或-NH_ ;
[0084] A2選自：
[0085]
[0086] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至Xy
[0087] &是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個(gè)或多個(gè)R2,私各自獨(dú)立 地為Q6烷基、Ci6鹵代烷基或鹵素；或者
[0088] (ii)選自由以下物質(zhì)組成的組的化合物：
[0089] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0090] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環(huán)[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0091] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.1 3'7]癸