一種恩諾沙星固體分散體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種恩諾沙星固體分散體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩諾沙星（Enrof Ioxacin)又稱乙基環(huán)丙沙星或恩氟沙星，屬于化學(xué)合成的喹諾酮 類藥物。本藥物是動物專用的廣譜殺菌藥物，對支原體有特效，主要用于家畜禽和寵物等呼 吸道、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)等由細(xì)菌或支原體引起的感染。
[0003] 本品為微黃色或淡橙黃色結(jié)晶粉末，味苦，在甲醇中微溶，在水中極微溶，在醋酸、 鹽酸或氫氧化鈉中易溶。恩諾沙星為獸醫(yī)臨床上最常用的藥物，也是動物專用藥物，但由于 其在水中極微溶，而且味道苦，影響了其在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用。所以，提高恩諾沙星的水溶 性和降低其苦味是開發(fā)和應(yīng)用恩諾沙星的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為克服恩諾沙星水溶性差和味道苦的缺陷而提供了一種恩諾沙星固體分 散體的制備方法，該方法采用β -環(huán)糊精包合技術(shù)和固體分散體技術(shù)，將恩諾沙星先包合 成包合物，然后再進(jìn)行固體分散，從而解決了恩諾沙星水溶性差和味道苦的缺陷。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種恩諾沙星固體分散體的制 備方法，其特征在于具體步驟為：在30-45重量份的環(huán)糊精中加水制成混懸液，加入10-20 重量份的恩諾沙星單體，在50-60°C的條件下用膠體磨充分混勻、研磨成糊狀；然后加入 20-50重量份的糖類載體，繼續(xù)充分研磨l-3h，混合物經(jīng)60°C低溫干燥，加入溶劑洗滌劑洗 滌1-3次，取沉淀物，經(jīng)60°C低溫干燥得到恩諾沙星固體分散體。
[0006] 進(jìn)一步限定，所述的環(huán)糊精為β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精或磺丁基醚-β -環(huán) 糊精。
[0007] 進(jìn)一步限定，所述的混懸液中加水量為恩諾沙星單體質(zhì)量的2-5倍。
[0008] 進(jìn)一步限定，所述的糖類載體為半乳糖、鹿糖或右旋糖酐。
[0009] 進(jìn)一步限定，所述的溶劑洗滌劑為氯仿或乙醇。
[0010] 進(jìn)一步限定，所述的恩諾沙星固體分散體用于制備成口服制劑或注射制劑。
[0011] 本發(fā)明采用了恩諾沙星/β_環(huán)糊精包合技術(shù)和恩諾沙星固體分散體制備技術(shù)， 先將恩諾沙星和β -環(huán)糊精進(jìn)行包合形成包合物，然后將未包合的恩諾沙星和包合物分散 于固體載體中制備恩諾沙星固體分散體。恩諾沙星經(jīng)β-環(huán)糊精包合和分散后，其物理性 質(zhì)產(chǎn)生了改變，一方面增加藥物的溶解度和生物利用度，另一方面掩蓋不良?xì)馕叮瑴p少刺激 性和毒副作用，從而解決了恩諾沙星水溶性差和味苦的缺陷，為恩諾沙星新制劑的開發(fā)提 供一種新的工藝。
[0012] 本發(fā)明具有如下的優(yōu)點：（1)制備工藝簡單，包合效果好，適宜規(guī)?；a(chǎn)；（2)提 高了恩諾沙星的水溶性；（3)掩蓋了恩諾沙星的苦味。
【具體實施方式】
[0013] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0014] 實施例1 將β -環(huán)糊精30g加水60mL中，制備混懸液，在60°C條件下，加入恩諾沙星單體10g， 用膠體磨充分混勻、研磨成糊狀；加入半乳糖20g，繼續(xù)研磨2h，60°C低溫干燥，加入氯仿洗 滌三次，沉淀物經(jīng)60°C烘干，即得穩(wěn)定的恩諾沙星固體分散體。
[0015] 實施例2 將羥丙基-β -環(huán)糊精45g加水60mL中，制備混懸液，在50°C條件下，加入恩諾沙星單 體15g，用膠體磨充分研混勻、研磨成糊狀；加入蔗糖30g，繼續(xù)研磨3h，60°C低溫干燥，加入 氯仿洗滌三次，沉淀物60°C烘干，即得穩(wěn)定的恩諾沙星固體分散體。
[0016] 實施例3 將磺丁基醚-β -環(huán)糊精30g加水60mL中，制備混懸液，在50°C條件下，加入恩諾沙星 單體20g，用膠體磨充分研混勻、研磨成糊狀；加入半乳糖50g，繼續(xù)研磨lh，60°C低溫干燥， 加入乙醇洗滌三次，沉淀物經(jīng)60°C烘干，即得穩(wěn)定的恩諾沙星固體分散體。
[0017] 其中，最優(yōu)制備方法為實例1，下述試驗的恩諾沙星固體分散體均指實例1制備藥 物。
[0018] 固體分散體質(zhì)量評價 1.材料與方法 1. 1試驗材料 1. 1. 1供試藥物 恩諾沙星原粉、恩諾沙星/ β -環(huán)糊精包合物（參照包合物制備方法，經(jīng)洗滌干燥后獲 得)、恩諾沙星固體分散體。
[0019] 1.1. 2 儀器 紫外分光光度計 1. 2試驗方法 1. 2. 1標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制 精密稱定恩諾沙星原粉25mg，置250mL量瓶中，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液10mL，振搖 使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置IOOmL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。
[0020] 1. 2. 2供試溶液的配制 精密稱定恩諾沙星/ β -環(huán)糊精包合物IOOmg(約相當(dāng)于恩諾沙星25mg)、恩諾沙星分散 體150mg(約相當(dāng)于恩諾沙星25mg)，分別置250mL量瓶中，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液10mL， 振搖使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取5mL，置IOOmL量瓶中，加水稀釋至刻度， 搖勻，分別標(biāo)記為供試品1和供試品2。
[0021] 1.2. 3含量測定 將配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液和供試品溶液分別照紫外分光光度法，在271nm處測定其吸光值， 照下式計算其分散體的含量。
[0022] 2.結(jié)果與分析 2. 1供試品的含量 上機(jī)測定恩諾沙星原粉、供試品1和供試品2的吸光值分別為0. 509、0. 382和0. 458， 代入計算公式得供試品1和供試品2的含量分別為75. 0%和90. 0%，即恩諾沙星/ β -環(huán)糊 精包合物和恩諾沙星固體分散體中恩諾沙星的含量分別為75. 0%和90. 0%。
[0023] 3討論與分析 通過分別測定恩諾沙星/ β -環(huán)糊精包合物和恩諾沙星固體分散體中恩諾沙星的含量 可以看出，恩諾沙星固體分散體中的恩諾沙星的含量比包合物中的含量提高了 15. 0%，這表 明未被環(huán)糊精包合的恩諾沙星單體和半乳糖以氫鍵結(jié)合形成了固體分散體，從而導(dǎo)致恩諾 沙星含量有提尚。
[0024] 恩諾沙星經(jīng)環(huán)糊精包合后，可以掩蓋恩諾沙星的苦味，減少刺激性及毒副作用；恩 諾沙星和水溶性載體制備成固體分散體后，可以提高恩諾沙星的水溶性和生物利用度。本 方法將環(huán)糊精包合技術(shù)和水溶性載體分散體技術(shù)結(jié)合起來，不僅掩蓋了恩諾沙星的苦味， 還提高了恩諾沙星的水溶性和生物利用度。而且該制備方法操作簡單，適宜工廠規(guī)模制備。
[0025] 溶解性試驗 1、 試驗材料 納氏比色管、蒸餾水、碳酸氫鈉 2、 供試藥物 供試樣1 :恩諾沙星固體分散體。
[0026] 供試樣2 :恩諾沙星原粉。
[0027] 3、試驗方法 精密量取上述恩諾沙星原粉500mg和相當(dāng)于恩諾沙星500mg的恩諾沙星固體分散體于 IOOmL燒杯中，加水100mL，攪拌，觀察溶液性狀情況。如溶液澄清，則繼續(xù)增加供試品量，每 次增加〇. 5g，至到溶液渾濁。分別記錄各供試品添加的用量。
[0028] 4、試驗結(jié)果 溶解性試驗結(jié)果如表1 :
5、討論與分析 通過藥物溶解性試驗可以看出，恩諾沙星原粉〇.5g難溶于IOOmL水中，而恩諾沙星固 體分散體在2g后出現(xiàn)難溶于IOOmL水中現(xiàn)象，由此可見，通過包合工藝制備的恩諾沙星的 水溶性大大提高，約為原來的3倍。
[0029] 適口性試驗 1、供試藥物 10%恩諾沙星和10%恩諾沙星固體分散體，實驗前分別按1000 kg飼料拌藥Ikg的比例 添加藥物。
[0030] 2、實驗動物 30頭健康豬，平均體重在40kg左右，隨機(jī)分成三組，分組10只，設(shè)置對照組、供試組1 和供試組2。實驗前禁食12h。
[0031] 3.方法 對照組飼喂不加藥物的日常飼料20kg。
[0032] 供試組1飼喂恩諾沙星拌料的日常飼料20kg。
[0033] 供試組2飼喂恩諾沙星固體分散體拌料的日常飼料20kg。
[0034] 同一時間開始喂食，觀察各組采食情況，稱量各組所剩飼料重量，計算采食量。
[0035] 4、結(jié)果與分析 實驗動物采食情況加下表
由上表可知，供試組1 (10%恩諾沙星)采食狀況不佳，采食量也下降。對照組采食量正 常，采食量為16kg，而供試組2 (10%恩諾沙星固體分散體)的采食狀況正常，采食量為供試 組1的2倍。由此可見將恩諾沙星固體分散體已明顯掩蓋了恩諾沙星的苦味，不影響動物 正常的采食，采食量略有增加，適口性較好。
[0036] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理，主要特征和優(yōu)點，在不脫離本發(fā)明精神和 范圍的前提下，本發(fā)明還有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明的 范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于具體步驟為：在30-45重量份的 環(huán)糊精中加水制成混懸液，再加入10-20重量份的恩諾沙星單體，在50-60°C的條件下用膠 體磨充分混勻、研磨成糊狀；然后加入20-50重量份的糖類載體，繼續(xù)充分研磨l-3h，混合 物經(jīng)60°C低溫干燥，加入溶劑洗滌劑洗滌1-3次，取沉淀物，經(jīng)60°C低溫干燥得到恩諾沙星 固體分散體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于：所述的環(huán)糊 精為β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于：所述的混懸 液中加水量為恩諾沙星單體質(zhì)量的2-5倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于：所述的糖類 載體為半乳糖、蔗糖或右旋糖酐。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于：所述的溶劑 洗滌劑為氯仿或乙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法，其特征在于：所述的恩諾 沙星固體分散體用于制備成口服制劑或注射制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩諾沙星固體分散體的制備方法，屬于獸用藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：在環(huán)糊精中加水制成混懸液，加入恩諾沙星單體，在50-60℃的條件下用膠體磨充分混勻、研磨成糊狀；然后加入糖類載體，繼續(xù)充分研磨1-3h，混合物經(jīng)60℃低溫干燥，加入溶劑洗滌劑洗滌1-3次，取沉淀物，經(jīng)60℃低溫干燥得到恩諾沙星固體分散體。本發(fā)明制得的恩諾沙星固體分散體不僅能提高了恩諾沙星的水溶性，而且能有效掩蓋恩諾沙星的苦味，是一種新的恩諾沙星制劑制備工藝。
【IPC分類】A61K47/48, A61P31/04, A61K9/14, A61K31/496
【公開號】CN105267981
【申請?zhí)枴緾N201510809944
【發(fā)明人】王成龍, 白有杰, 郭帥軍, 許明, 韓楠, 王路, 周芳
【申請人】新鄉(xiāng)天祥藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年11月23日