包含生物活性物的內(nèi)聚性液體食團(tuán)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含至少一種食品級(jí)生物聚合物的水性溶液和至少一種生物活性化 合物的稀薄內(nèi)聚性液體食團(tuán)（bolus)，所述生物活性化合物為例如合成代謝化合物、抗分解 代謝化合物、細(xì)胞功能或神經(jīng)肌肉接點(diǎn)刺激化合物和細(xì)胞能量代謝刺激化合物。本發(fā)明還 涉及所述稀薄內(nèi)聚性液體食團(tuán)用于促進(jìn)吞咽困難的患者更安全地吞咽食物食團(tuán)的用途，以 及制備該食團(tuán)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吞咽困難（Dysphagia)是用于在吞咽中有困難的癥狀的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)。流行病學(xué)研究 估計(jì)在50歲以上的個(gè)體中發(fā)病率為16 %至22%。
[0003] 食道吞咽困難影響所有年齡的大量個(gè)體，但通?？捎盟幬镏委?，并被認(rèn)為是不太 嚴(yán)重的吞咽困難形式。食道吞咽困難往往是粘膜疾病、縱隔疾病或神經(jīng)肌肉疾病的后果。粘 膜（內(nèi)在的）疾病通過(guò)與各種病癥（例如胃食道反流疾病、食道環(huán)和食道蹼[例如，缺鐵性 吞咽困難或普魯默-文森（Plummer-Vinson)綜合征]繼發(fā)的消化道狹窄、食道腫瘤、化學(xué) 損傷[例如，攝入腐蝕性物質(zhì)、藥片致食道炎、脈管曲張的硬化療法]、輻射損傷、傳染性食 道炎和嗜酸細(xì)胞性食道炎）相關(guān)的炎癥、纖維化或腫瘤形成而使管腔變窄?？v隔（外在的） 疾病通過(guò)直接侵入或通過(guò)與各種病癥（腫瘤[例如，肺癌、淋巴瘤]、感染[例如，肺結(jié)核、組 織胞漿菌病]和心血管病癥[心房擴(kuò)張和血管壓迫])相關(guān)的淋巴結(jié)腫大而阻塞食道。神 經(jīng)肌肉疾病可影響食道平滑肌及其神經(jīng)支配，從而干擾蠕動(dòng)或下食道括約肌松弛或者同時(shí) 存在這兩種情況，通常與各種病癥（弛緩不能[自發(fā)性的和與查加斯（Chagas)病相關(guān)的]、 硬皮病、其他動(dòng)力障礙、以及外科手術(shù)后果[即，在胃底折疊術(shù)和抗返流干預(yù)后])相關(guān)。具 有管腔內(nèi)異物的個(gè)體經(jīng)歷急性食道吞咽困難也是常見(jiàn)的。
[0004] 另一方面，口咽性吞咽困難是非常嚴(yán)重的病癥，通常無(wú)法用藥物治療?？谘市酝萄?困難也影響所有年齡的個(gè)體，但在老齡個(gè)體中更普遍。在全世界范圍，口咽性吞咽困難影 響大約2200萬(wàn)年齡50歲以上的人?？谘市酝萄世щy往往是急性事件如中風(fēng)、腦損傷或者 口腔癌或喉癌手術(shù)的后果。另外，放射療法和化學(xué)療法可使肌肉變?nèi)醪⑹古c吞咽反射的生 理和神經(jīng)支配相關(guān)的神經(jīng)退化?；加羞M(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病如帕金森病的個(gè)體在吞咽起始方 面經(jīng)歷不斷增加的困難也是常見(jiàn)的。口咽性吞咽困難的代表性病因包括那些相關(guān)的神經(jīng) 系統(tǒng)疾?。X干腫瘤、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、腦癱、格林-巴利（Guillain-Barre)綜合征、亨廷 頓病、多發(fā)性硬化、脊髓灰質(zhì)炎、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、代謝性腦病、肌萎 縮性側(cè)索硬化、帕金森病、癡呆）、傳染性疾?。ò缀?、肉毒中毒、萊姆病、梅毒、粘膜炎[皰 疹性、巨細(xì)胞病毒、念珠菌等])、自身免疫疾?。ɡ钳?、硬皮病、舍格倫綜合征（Sjogren' s syndrome))、代謝性疾?。ǖ矸蹣幼冃?、庫(kù)欣綜合征（cushing' s syndrome)、甲狀腺毒癥、 威爾遜氏?。╓ilson' s disease))、肌源性疾?。ńY(jié)締組織疾病、皮肌炎、重癥肌無(wú)力、肌 強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、眼咽營(yíng)養(yǎng)不良、多肌炎、肉樣瘤病、副腫瘤綜合征、炎性肌?。⑨t(yī)源性疾病 (藥物副作用[例如，化學(xué)療法、神經(jīng)弛緩劑等]、外科手術(shù)后肌肉或神經(jīng)源性的疾病、放射 療法、腐蝕性[藥丸損傷，故意的])以及結(jié)構(gòu)性疾?。ōh(huán)咽嵴、岑克爾氏憩室（Zenker' s diverticulum)、頸蹼、口咽腫瘤、骨贅和骨骼異常、先天性疾病[腭裂、憩室、囊等])。
[0005] 盡管吞咽困難對(duì)患者健康和保健費(fèi)用具有重大的后果，但它通常不被確診。具有 較嚴(yán)重的吞咽困難的個(gè)體通常經(jīng)歷食物從嘴到胃的傳送受到損害的感覺(jué)，這種感覺(jué)在吞咽 后立即出現(xiàn)。在社區(qū)居住的個(gè)體中，所感覺(jué)到的癥狀可能促使患者去看醫(yī)生。在住院的個(gè) 體中，健康護(hù)理人員可能觀察到癥狀或者聆聽(tīng)患者或其家庭成員的提示吞咽損害的談話， 并建議該患者由?？漆t(yī)生進(jìn)行評(píng)估。由于一線從業(yè)人員對(duì)吞咽損害的總體意識(shí)不高，吞咽 困難往往得不到診斷和治療。然而，通過(guò)轉(zhuǎn)到吞咽?？漆t(yī)生（例如語(yǔ)音語(yǔ)言病理學(xué)家），患 者可得到臨床評(píng)估并且吞咽困難可得到確診。
[0006] 吞咽困難的嚴(yán)重性可分為：（i)在安全吞咽食物和液體方面存在極小的（感知到 的）困難，（ii)不能吞咽，但沒(méi)有明顯的誤吸或室息風(fēng)險(xiǎn)，和（iii)完全不能夠吞咽。通常， 不能夠正常吞咽食物和液體可能是由于食物食團(tuán)破碎成較小的碎塊所致，這些碎塊在吞咽 過(guò)程期間可能進(jìn)入氣道或在口咽道和/或食道中留下不想要的殘留物（例如誤吸）。如果 足夠多的物質(zhì)進(jìn)入肺部，有可能患者會(huì)因積聚在肺部中的食物/液體而溺亡。即使是少量 的被誤吸的食物也可能導(dǎo)致支氣管肺炎感染，而慢性誤吸可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張并且可能造 成一些哮喘病例。
[0007] "靜默性誤吸"是老年人中的常見(jiàn)病癥，是指因缺乏咽反射而誤吸口咽內(nèi)容物（如 分泌物、食物或液體），而又不出現(xiàn)咳嗽、清喉嚨或痛苦的情況。人們可通過(guò)自我限制飲食而 彌補(bǔ)嚴(yán)重性較低的吞咽損害。衰老過(guò)程本身加上慢性疾病（如高血壓或骨關(guān)節(jié)炎）會(huì)使老 年人易于罹患可能得不到確診和治療的（臨床癥狀不顯的）吞咽困難，直到出現(xiàn)臨床并發(fā) 癥如肺炎、脫水、營(yíng)養(yǎng)不良（及相關(guān)并發(fā)癥）。
[0008] 肺炎是吞咽困難的一種常見(jiàn)臨床后果。該病癥往往需要急性住院治療和急診室就 診。在因誤吸而發(fā)生肺炎的個(gè)體當(dāng)中，由于當(dāng)前的護(hù)理實(shí)踐，"誤吸性肺炎"的鑒別性診斷未 必得到指出。根據(jù)美國(guó)近年來(lái)所做的保健利用情況調(diào)查，醫(yī)院出院患者中有一百萬(wàn)人以上 是肺炎患者，另外392000人屬誤吸性肺炎。主要診斷為一般性肺炎的個(gè)體平均住院時(shí)間為 6天，住院治療費(fèi)用超過(guò)18000美元。由于誤吸性肺炎的平均住院時(shí)間為8天，預(yù)期誤吸性 肺炎將帶來(lái)更高的住院治療費(fèi)用。肺炎對(duì)于吞咽困難個(gè)體是威脅生命的，3個(gè)月內(nèi)的死亡 幾率大約為50% (van der Steen等人，2002年）。另外，如肺炎之類的嚴(yán)重?fù)p傷（insult) 常常引發(fā)老年人健康狀況的螺旋向下。損傷與攝食不足和缺乏活動(dòng)相關(guān)，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不 良、機(jī)能衰退和虛弱。特定的干預(yù)（例如促進(jìn)口腔健康、幫助恢復(fù)正常吞咽或補(bǔ)充吞咽安全 的食團(tuán)）將有益于具有復(fù)發(fā)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)（因?yàn)榭谘蕛?nèi)容物的誤吸，包括靜默性誤吸）或 者正經(jīng)歷復(fù)發(fā)性肺炎的人群。
[0009] 與肺炎相似，脫水是吞咽困難的一種威脅生命的臨床并發(fā)癥。在患有神經(jīng)退行性 疾?。◤亩锌赡芑加型萄蕮p害）的住院個(gè)體中，脫水是常見(jiàn)的并發(fā)病。美國(guó)每年出院患 者中，阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化病癥患者有近400000人，并且這些患者中多 達(dá)15%遭受脫水。作為主要診斷的脫水與4天的平均住院時(shí)間和超過(guò)11000美元的住院治 療費(fèi)用相關(guān)聯(lián)。盡管如此，脫水是吞咽困難的一種可避免的臨床并發(fā)癥。
[0010] 當(dāng)吞咽損害導(dǎo)致害怕食物和液體噎塞、飲食速度下降和自我限制食物的選擇時(shí)， 會(huì)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良和相關(guān)并發(fā)癥（例如，[尿道]感染、壓力性潰瘍、吞咽困難的嚴(yán)重性提高
[需要更加受限制的食物選項(xiàng)、管飼和/或PEG放置，以及生活質(zhì)量下降]、脫水、機(jī)能衰退 和相關(guān)的后果[跌倒、癡呆、虛弱、活動(dòng)性喪失和自主性喪失])。如果不加以矯正，營(yíng)養(yǎng)攝入 不足會(huì)加重吞咽困難，因?yàn)橛捎谏韮?chǔ)備耗竭，有助于促進(jìn)正常吞咽的肌肉變?nèi)?。營(yíng)養(yǎng)不良 與超過(guò)3倍的更大的感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。在患有神經(jīng)退行性疾?。ㄒ蚨芸赡芑加形：︼嬍?充分性的慢性吞咽損害）的個(gè)體中，感染是常見(jiàn)的。美國(guó)每年出院患者中，阿爾茨海默病、 帕金森病和多發(fā)性硬化病癥患者有近400000人，并且這些患者中多達(dá)32%遭受尿道感染。
[0011] 此外，營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)于患者的康復(fù)具有嚴(yán)重的影響。營(yíng)養(yǎng)不良的患者住院時(shí)間更長(zhǎng)， 更有可能再次住院，并且住院治療的費(fèi)用更高。作為主要診斷的營(yíng)養(yǎng)不良與8天的平均住 院時(shí)間和近22000美元的住院治療費(fèi)用相關(guān)聯(lián)。此外，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致非有意的體重減輕以 及肌肉和力量的顯著損失，從而最終損害活動(dòng)性和自我照顧能力。隨著機(jī)能的損失，看管人 員的負(fù)擔(dān)逐漸加重，從而迫使需要非正式看管人員，然后需要正式看管人員，再然后需要送 交機(jī)構(gòu)照料。但是，營(yíng)養(yǎng)不良是吞咽困難的一種可避免的臨床并發(fā)癥。
[0012] 在患有神經(jīng)退行性病癥（例如，阿爾茲海默?。┑娜巳寒?dāng)中，在認(rèn)知下降之前出現(xiàn) 非有意的作為營(yíng)養(yǎng)不良標(biāo)志的體重減輕。另外，身體活動(dòng)可有助于穩(wěn)定認(rèn)知健康。因此，重 要的是確?；加猩窠?jīng)退行性病癥的人群有充足的營(yíng)養(yǎng)，以幫助他們擁有力量和耐力來(lái)參與 定期的治療性鍛煉和預(yù)防非有意的體重降低、肌肉萎縮、身體和認(rèn)知機(jī)能損失、虛弱、癡呆 以及看護(hù)人員負(fù)擔(dān)不斷增加。
[0013] 吞咽困難的經(jīng)濟(jì)成本與以下方面有關(guān)：住院、再次住院、由于按績(jī)效付費(fèi)（pay for performance，"P4P"）而失去醫(yī)療補(bǔ)償、感染、康復(fù)、工作時(shí)間的損失、就診次數(shù)、藥物的使 用、勞動(dòng)、照顧者的時(shí)間、照料兒童的費(fèi)用、生活質(zhì)量、對(duì)技術(shù)性護(hù)理的需求增加。吞咽困難 和誤吸會(huì)影響生活質(zhì)量、發(fā)病率和死亡率。在受機(jī)構(gòu)照料的具有吞咽困難和誤吸的個(gè)體中， 十二個(gè)月死亡率高（45%)。吞咽困難的診斷和早期管理的缺乏所致的臨床后果的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)是顯著的。
[0014] 考慮到吞咽困難的普遍性、與其有關(guān)的可能并發(fā)癥及其帶來(lái)的花費(fèi)用，仍需要提 供用于治療吞咽障礙的改進(jìn)的方法，該方法可使標(biāo)準(zhǔn)的食團(tuán)療法的風(fēng)險(xiǎn)減至最低，促進(jìn)食 物食團(tuán)的更安全吞咽并且預(yù)防或治療遭受誤吸的患者的吞咽困難的臨床并發(fā)癥。這種方法 將改善眾多且數(shù)量不斷增加的遭受吞咽損害的人群的生活。特定的干預(yù)（例如為了促進(jìn)口 腔健康、幫助恢復(fù)正常吞咽或強(qiáng)化吞咽安全的食團(tuán)）可以使人們能夠用口飲食（而不是進(jìn) 行管飼和/或需要PEG放置）并且體驗(yàn)食物的與總體幸福感相關(guān)的心理社會(huì)方面，同時(shí)防 止因缺乏足夠的吞咽能力所致的潛在負(fù)面后果。改善吞咽困難患者的營(yíng)養(yǎng)攝入也可以使這 類患者能夠安全且舒適地吞咽品種更多的食物和飲料產(chǎn)品，這可導(dǎo)致患者的總體上更健康 的狀況并防止進(jìn)一步的與健康有關(guān)的衰退。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供一種新型的、營(yíng)養(yǎng)上強(qiáng)化的、吞咽安全的食團(tuán)及其制備方法，從而滿足 這些需求。本發(fā)明的食團(tuán)通過(guò)防止吞咽困難患者出現(xiàn)非有意的體重減輕和肌肉萎縮而有助 于預(yù)防或治療