一種丙泊酚脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說涉及一種無刺激和無痛的丙泊酚脂質(zhì)體凍 干制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙泊酸（Propofol)，又稱為雙丙泊酸、異丙酸、2,6_二異丙基苯酸，分子式： C12H1S0,分子量：178. 3,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。
[0003] 丙泊酚是一種低分子的苯酚衍生物，是可注射的麻醉劑，可誘導(dǎo)和維持全身麻醉， 具有起效快、消除迅速、安全性高等優(yōu)點，今年來廣泛用于門診小手術(shù)、胃腸鏡查、人工流產(chǎn) 等無痛治療。
[0004] 由于丙泊酚親脂性強，難溶于水，所以，目前上市產(chǎn)品主要為丙泊酚脂肪乳劑，所 用輔料包括大豆油、中鏈甘油三酯、卵磷脂、油酸、甘油和注射用水。但是，此乳劑具有一些 缺點：
[0005] ①此乳劑為非均勻相液體制劑，屬于熱力學(xué)及動力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此乳劑在長 期放置中，乳滴粒子容易合并以致粒徑增大、或?qū)е氯閯┢?、分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象；
[0006] ②此制劑采用天然蛋黃卵磷脂和大豆油作為輔料，它們含有微量蛋黃蛋白和大豆 蛋白，容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)；
[0007] ③此乳劑在制備過程中的高溫處理及在長期儲存過程中，乳劑中的藥物、大豆油 及卵磷脂容易被氧化產(chǎn)生降解，從而引起過敏等副作用：丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧 化生成2,6-二異丙基-1，4-苯醌或發(fā)生聚合反應(yīng)生成3, 3, 5, 5' -四異丙基聯(lián)苯酚（化學(xué) 結(jié)構(gòu)見圖2)，這兩個雜質(zhì)具有較大的毒性；
[0008] ④為了防止丙泊酚被氧化，制劑中常加入EDTA_2Na、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等輔 料，但是這些輔料也容易引起過敏反應(yīng)，尤其是對特發(fā)性哮喘患者；
[0009] ⑤此制劑中的脂肪、磷脂等物質(zhì)在液態(tài)環(huán)境中是微生物生產(chǎn)良好的基質(zhì)，因此在 儲存和使用中存在細菌和真菌感染的風險，如果使用不當，容易造成感染等后果；
[0010] ⑥此制劑注射部位的疼痛發(fā)生率高達28%~90%，給患者造成了嚴重影響；
[0011] ⑦此乳劑靜脈給藥后容易引起高甘油三酯血癥，尤其對于長期接受輸液的患者；
[0012] ⑧此制劑應(yīng)避免高低溫保存，同時不能劇烈振搖，因此該產(chǎn)品不便于運輸、存儲。
[0013] 因此，丙泊酚脂肪乳注射液在臨床使用上產(chǎn)生了很多不良反應(yīng)，其中過敏性休克 的發(fā)生率較高，嚴重可導(dǎo)致死亡。在2010年，美國食品藥品管理局（FDA)表示，由于生產(chǎn)方 面的問題迫使梯瓦與Hospira Inc(HSP)暫停生產(chǎn)，并召回部分產(chǎn)品。此外，由于丙泊酚注 射疼痛高發(fā)生率給患者造成了嚴重影響，因此被美國麻醉界列為當代麻醉7大重要事件之 一。所以，開發(fā)一種無刺激和無痛的丙泊酚制劑具有重要意義。
[0014] 申請?zhí)枮?01510021939. 0的專利制備了丙泊酚脂肪乳注射液，其克服了初乳粒 徑偏差過大、乳液易破乳、且高壓均質(zhì)后乳液粒徑偏差過大的缺陷，但是它采用天然蛋黃卵 磷脂和大豆油作為輔料，容易引起過敏反應(yīng)。
[0015] 申請?zhí)枮?01410819727. 2的專利制備了丙泊酚脂肪乳注射液，其中不含防腐劑 依地酸二鈉，減小了制劑的毒副作用，但是它采用的天然蛋黃卵磷脂和大豆油仍會產(chǎn)生過 敏現(xiàn)象。
[0016] 授權(quán)公告號為CN 101006992 B的專利制備了丙泊酚凍干乳，其增加了乳劑的穩(wěn)定 性，但是它采用天然蛋黃卵磷脂和大豆油作為輔料，容易引起過敏反應(yīng)。
[0017] 申請?zhí)枮?01410130319. 6的專利制備了丙泊酚脂質(zhì)體，其具有包封率高、載藥量 高、粒徑小的優(yōu)點，但是它采用乳化劑吐溫-80以及天然的蛋黃卵磷脂，容易產(chǎn)生過敏反 應(yīng)。
[0018] 授權(quán)公告號為CN 102805728 B的專利制備了一種丙泊酚脂肪乳注射液，解決了丙 泊酚脂肪乳粒徑大、易破乳的問題，同時減輕了注射疼痛，但是它采用吐溫-80以及天然的 蛋黃卵磷脂和大豆油，容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
[0019] 申請?zhí)枮?01210419120. 6的專利制備了一種穩(wěn)定、高效的丙泊酚中/長鏈脂肪乳 注射液，它比普通的丙泊酚脂肪乳更穩(wěn)定，同時，能明顯減少注射疼痛的發(fā)生率，改善了病 人的順應(yīng)性，但是它含有的天然蛋黃卵磷脂容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
[0020] 授權(quán)公告號為CN 102552136 B的專利制備了一種丙泊酚中/長鏈注射液，其中不 含防腐劑依地酸二鈉，減小了制劑的刺激性，但是它采用的天然蛋黃卵磷脂和大豆油仍會 產(chǎn)生過敏現(xiàn)象。
[0021] 申請?zhí)枮镃N 104288130 A的專利制備了一種注射用丙泊酚組合物，它通過添加助 溶劑丙二醇、非離子表面活性劑吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等增加丙泊酚在制劑中 的包封率，減少游離的丙泊酚所產(chǎn)生的注射疼痛，但是它添加的這些輔料會產(chǎn)生過敏刺激 性現(xiàn)象。
[0022] 為了解決丙泊酚注射液在臨床所產(chǎn)生的過敏刺激反應(yīng)和注射疼痛問題，本專利將 采取以下措施，同時，對比以上專利，本專利具有以下優(yōu)勢：①將丙泊酚注射液的脂肪乳劑 型改為脂質(zhì)體劑型，此劑型不含市面上丙泊酚脂肪乳注射劑中的大豆油，從根源上避免了 大豆油中的微量蛋白導(dǎo)致的過敏現(xiàn)象；②本發(fā)明制劑的制備處方中采用人工合成磷脂替代 天然來源的卵磷脂，從根源上避免了天然來源的卵磷脂中微量蛋白所導(dǎo)致的過敏現(xiàn)象；③ 本制劑不含脂肪乳制劑中常用的吐溫-80、EDTA-2Na、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等輔料，進一步 避免產(chǎn)生過敏現(xiàn)象；④本專利將所得丙泊酚脂質(zhì)體進一步凍干，在凍干后采用抽真空狀態(tài) 壓蓋，使得瓶中為負壓，徹底避免了丙泊酚及制劑中輔料的氧化降解，同時也有效防止了制 劑在保存過程中細菌的生長，從而杜絕了過敏現(xiàn)象；⑤本制劑采用特殊的制備處方和工藝， 使得丙泊酚在脂質(zhì)體中的包封率達到98%以上，以避免游離的丙泊酚所產(chǎn)生的注射疼痛； ⑥本制劑制備的丙泊酚脂質(zhì)體，其平均粒徑小于l〇〇nm，避免了傳統(tǒng)丙泊酚脂肪乳由粒徑大 所產(chǎn)生的注射疼痛；⑦本發(fā)明制劑靜脈給藥后不會引起高甘油三酯血癥；⑧本制劑采用凍 干保存，其含水量低，不易被氧化，穩(wěn)定性好，利于制劑產(chǎn)品的長途運輸和長期保存，并能充 分發(fā)揮脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，降低藥物的毒副作用，提高生物利用度。
[0023] 綜上所述，本發(fā)明制備的一種無刺激和無痛的丙泊酚脂質(zhì)體凍干制劑，解決了丙 泊酚注射液在臨床所產(chǎn)生的過敏刺激反應(yīng)和注射疼痛問題，具有臨床安全性高、順應(yīng)性好、 制劑穩(wěn)定性高、便于運輸和儲存等優(yōu)點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的之一是提供一種無刺激過敏副作用的注射用丙泊酚脂質(zhì)體凍干制 劑；
[0025] 本發(fā)明的第二個目的是提供無注射疼痛的注射用丙泊酚脂質(zhì)體凍干制劑；
[0026] 本發(fā)明的第三個目的是提供無刺激和無痛的丙泊酚脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法。
[0027] 本發(fā)明為了得到一種無刺激和無注射疼痛的丙泊酚脂質(zhì)體凍干制劑，將從制劑處 方和制劑工藝上嚴格控制：首先，為了減少刺激，本制劑從處方上杜絕使用一些可能引起刺 激的原料及輔料，同時，凍干后使所得產(chǎn)品瓶中為負壓，從而杜絕外界空氣進入，徹底避免 了丙泊酚及制劑中輔料的氧化降解，也有效防止了制劑在保存過程中細菌的生長，進一步 杜絕了過敏現(xiàn)象；其次，為了減少注射疼痛，本制劑提高了丙泊酚在脂質(zhì)體中的包封率，以 減少丙泊酚的泄露，同時減小制劑的粒徑，從而減輕注射疼痛。
[0028] 對于大多數(shù)的脂質(zhì)體藥物制劑，被包裹的藥物的藥學(xué)性質(zhì)主要由脂類包裹物的組 成和濃度所控制。為了形成包封率高的丙泊酚脂質(zhì)體注射劑，重要的是尋找能與丙泊酚相 容性良好、包封率高不滲漏、同時提供適當釋放性能的成膜材料，以及尋找能使丙泊酚脂質(zhì) 體穩(wěn)定的賦形劑成分。
[0029] 本發(fā)明人通過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)：針對丙泊酚的特點，二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (DPPC)、二肉豆蔻磷脂酰甘油（DMPG)和膽固醇組合應(yīng)用特別適于作為基礎(chǔ)磷脂成膜材料， 可以形成品質(zhì)良好的丙泊酚脂質(zhì)體注射劑，從而達到本發(fā)明的目的。
[0030] 二棕櫚酰磷脂酰膽堿價格相對較低，容易得到，其相變溫度較高，易于形成穩(wěn)定的 脂質(zhì)體膜。為了增加丙泊酚在脂質(zhì)體中的包封率，增加丙泊酚脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，本發(fā)明人在 大量的篩選試驗時意外發(fā)現(xiàn)：當使用二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻磷脂酰甘油和膽固醇 組合時，制備出的丙泊酚脂質(zhì)體包封率高、穩(wěn)定性好；而使用除之外的任何磷脂和或膽固醇 組合時，均沒有獲得包封率高的脂質(zhì)體，所得脂質(zhì)體在高溫40°C、相對濕度75% ±5%的加 速試驗下，粒徑、包封率和穩(wěn)定性等性質(zhì)較差。
[0031] 本發(fā)明的丙泊酚脂質(zhì)體注射劑中，相對于1重量份的丙泊酚，二棕櫚酰磷脂酰膽 堿的用量為2~60重量份。如果二棕櫚酰磷脂酰膽堿的用量低于2重量份，則無法形成穩(wěn) 定的脂質(zhì)體；反之，如果二棕櫚酰磷脂酰膽堿的用量高于60重量份，則形成的丙泊酚脂質(zhì) 體粘稠，不易凍干。
[0032] 本發(fā)明的脂質(zhì)體中，二肉豆蔻磷脂酰甘油為本發(fā)明優(yōu)選的負電荷磷脂，二肉豆蔻 磷脂酰甘油與二棕櫚酰磷脂酰膽堿相結(jié)合使用特別適用于作為丙泊酚脂質(zhì)體的基礎(chǔ)成膜 材料，二肉豆蔻磷脂酰甘油有效地增大了脂質(zhì)體表面的Zeta電位絕對值，使脂質(zhì)體表面的 靜電斥力增大，能有效抑制脂質(zhì)體的聚集。在凍干粉針制備過程中，預(yù)凍階段隨著脂質(zhì)體外 水相冰析出，脂質(zhì)體不斷被濃縮，聚集的趨勢增大，而加入負電荷磷脂可以有效地阻止此時 脂質(zhì)體的聚集，保證丙泊酚脂質(zhì)體凍干粉針復(fù)溶后的粒徑穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)。
[0033] 本發(fā)明的丙泊酚脂質(zhì)體注射劑中，膽固醇用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性和通透性， 以獲得穩(wěn)定的丙泊酚脂質(zhì)體注射劑和適當?shù)谋捶俞尫?。膽固醇是一種很好的脂質(zhì)膜穩(wěn)定 劑，膽固醇可阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。膽固醇摻入二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻磷脂酰 甘油的雙層，能提高該雙層膜之間的化學(xué)能，從而提高脂質(zhì)體的化學(xué)穩(wěn)定性。所以，膽固醇 能使脂質(zhì)體雙分子膜