吡咯喹啉醌在制備防治骨質疏松癥產(chǎn)品中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于骨質疏松癥防治技術領域，具體涉及一種吡咯喹啉醌在制備防治骨質疏松癥產(chǎn)品中的應用。
【背景技術】
[0002]骨質疏松癥(Osteoporosis)為一種慢性代謝性骨疾病，由于骨的慢性丟失引起相關疾病往往需要數(shù)十年之久，在骨變得很脆弱甚至發(fā)生骨折之前通常沒有明顯的臨床癥狀，因而被稱為沉默的賊(the silent thief)。全世界大約有2億骨質疏松癥患者，其中有7500萬來自歐洲、美國和日本。在50歲以上患者中，大約2位女性中有1位，5位男性中有1位最終都會經(jīng)歷骨質疏松癥骨折的發(fā)生。中國是一個人口大國，目前已經(jīng)進入了老齡化社會，截止2011年底，中國60歲及以上人口為1.85億，占全國總人口的13.7%。隨著人口老齡化的不斷加劇，與衰老相關的疾病發(fā)病率大幅上升，比如在50歲以上的人群中，1/3的女性和1/5的男性受到骨質疏松癥的困擾。骨質疏松癥由多種因素所致，它的基本病理機理是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷，導致人體內的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀，被認為是一種衰老相關疾病，嚴重危害人類的健康。
[0003]卩比略喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone，PQQ)首次在甲基營養(yǎng)菌中被鑒定為一種乙醇和葡萄糖脫氫酶的新型輔因子，目前被認為是一種重要的營養(yǎng)生長因子。研究發(fā)現(xiàn)，PQQ的化學結構為一種4，5- 二氫-4，5- 二氧代-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸復合物，分子式為C14H6N20s，分子量為330.21,被認為是細菌葡萄糖脫氫酶氧化還原的輔因子，廣泛分布于植物、細菌、動物、食物以及許多生物體液內，具有水溶性和熱穩(wěn)定性等特點，存在氧化和還原形式。
[0004]大量文獻證實PQQ具有多種生理學功能，如促生長和生殖、抗氧化和促氧化、神經(jīng)保護和心血管保護、增強免疫功能、以及抗腫瘤的作用，另有研究還發(fā)現(xiàn)，PQQ具有增強學習和記憶功能。然而，PQQ防治骨質疏松中的作用及機制尚未見報道。

【發(fā)明內容】

[0005]解決的技術問題:本發(fā)明提供一種吡咯喹啉醌在制備防治衰老相關骨質疏松癥產(chǎn)品中的應用。
[0006]技術方案:吡咯喹啉醌在制備防治衰老相關骨質疏松癥藥品中的應用。
[0007]吡咯喹啉醌在制備防治衰老相關骨質疏松癥保健品中的應用。
[0008]R比略卩奎琳醒在制備雄激素缺之引起的骨質疏松癥藥品或保健品中的應用。
[0009]吡咯喹啉醌在制備雌激素缺乏引起的骨質疏松癥藥品或保健品物中的應用。
[0010]防治骨質疏松癥的藥品，有效成分為吡咯喹啉醌。
[0011 ] 防治骨質疏松癥的保健品，有效成分為吡咯喹啉醌。
[0012]本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽還可制成各種制劑，包含但不限于片劑、膠囊、顆粒劑、注射液、凍干粉等。
[0013]有益效果:本發(fā)明所述吡咯喹啉醌可用于制備防治衰老相關骨質疏松癥藥品和保健品。
【附圖說明】
[0014]圖1為小鼠基因型鑒定圖；其中+/+:野生型純合子；+/_:雜合子；
[0015]圖2為PQQ補充對Bm1-1基因敲除(ΒΚ0)小鼠下頌骨、牙、脛骨生長的影響圖；A:小鼠下頌骨、牙、脛骨X射線攝影圖片:小鼠牙、脛骨顯微CT掃描斷層圖片。
[0016]圖3為PQQ補充對ΒΚ0小鼠下頌骨、牙、脛骨骨容量的影響圖；A:小鼠下頌骨、牙切片HE染色顯微攝影圖片(X50) ;B:小鼠下頌骨、牙切片總膠原染色顯微攝影圖片(X50);C:小鼠第一磨牙根管壁厚度；D:小鼠下頌骨皮質骨厚度；E:小鼠下頌骨牙槽骨骨容量；F:小鼠脛骨HE染色顯微攝影圖片(X50) ;G:小鼠脛骨總膠原染色顯微攝影圖片(X50) ;H:小鼠脛骨骨容量。*，Ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01，與WT小鼠比較.’##，Ρ〈0.01，與ΒΚ0小鼠比較。
[0017]圖4為PQQ補充對ΒΚ0小鼠前期牙本質發(fā)育和牙本質形成的影響圖；Α:小鼠下頌第一磨牙牙本質HE染色顯微攝影圖片(X400) ;B:小鼠下頌第一磨牙牙本質雙糖鏈蛋白多糖免疫組化染色顯微攝影圖片(X400) ;C:小鼠下頌第一磨牙牙本質牙本質涎磷蛋白免疫組化染色(X400) ;D:小鼠下頌第一磨牙前期牙本質厚度；E:小鼠下頌第一磨牙雙糖鏈蛋白多糖陽性面積；F:小鼠下頌第一磨牙牙本質涎磷蛋白陽性面積。*，P<0.05 ;***，Ρ〈0.001，與 WT 小鼠比較.’##，Ρ〈0.01 ;###，Ρ〈0.001，與 ΒΚ0 小鼠比較。
[0018]圖5為PQQ補充對ΒΚ0小鼠下頌骨及脛骨成骨細胞骨形成的影響圖；Α:小鼠下頌牙槽骨及脛骨HE顯微圖片(X400) ;B:小鼠下頌牙槽骨及脛骨堿性磷酸酶(ALP)組織化學染色顯微圖片(X400) ;C:小鼠下頌骨及脛骨I型膠原(Col I )免疫組織化學染色顯微圖片(X400)D:小鼠下頌骨及脛骨骨鈣素(0CN)免疫組織化學染色顯微圖片(X400) ;E:小鼠下頌牙槽骨及脛骨成骨細胞數(shù)；F:小鼠下頌牙槽骨及脛骨成骨細胞面積百分比；G:小鼠下頌牙槽骨及脛骨ALP陽性面積；H:小鼠下頌骨及脛骨Col I陽性面積百分比；1:小鼠下頌骨及脛骨0CN陽性面積百分比。N.0b/B.Pm(#/mm):每毫米骨周徑成骨細胞數(shù)；0b.S/B.S(% ):成骨細胞面積百分比，*，P<0.05 ;**，Ρ〈0.01，_，Ρ〈0.001，與 WT 小鼠比較.’#，Ρ〈0.05 ;##，Ρ〈0.01，###，Ρ〈0.001，與 ΒΚΟ 小鼠比較。
[0019]圖6為PQQ補充對ΒΚ0小鼠下頌骨及脛骨破骨細胞骨吸收的影響圖；A:小鼠下頌牙槽骨抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)組織化學染色顯微圖片(X400) ;B:小鼠脛骨TRAP組織化學染色顯微圖片(X400) ;C:小鼠下頌牙槽骨及脛骨破骨細胞數(shù)；D:小鼠下頌牙槽骨及脛骨破骨細胞面積百分比。N.0C/B.Pm(#/mm):每毫米骨周徑破骨細胞數(shù)；oc.S/B.S(% ):破骨細胞面積百分比，*，Ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01 ;***，Ρ〈0.001，與 WT 小鼠比較.’#，Ρ〈0.05 ;##，Ρ〈0.01，與 ΒΚ0 小鼠比較。
[0020]圖7為PQQ補充對ΒΚ0小鼠下頌骨、脛骨細胞增殖及凋亡的影響圖；A:小鼠下頌骨及脛骨增殖細胞核抗原(PCNA)免疫組織化學染色顯微圖片(X400) ;B:小鼠下頌骨及脛骨TUNEL染色顯微圖片(X400) ；C:小鼠下頌骨和脛骨PCNA陽性細胞百分比；D:小鼠下頌骨及脛骨TUNEL陽性細胞百分比。*，P〈0.05 ;**，P〈0.01 ;***，P〈0.001，與WT小鼠比較.’#，Ρ〈0.05.’##，Ρ〈0.01 ;###，Ρ〈0.001，與 ΒΚΟ 小鼠比較。
[0021]圖8為PQQ補充在糾正卵巢切除(0VX)引起的BMD和骨容量降低中的作用圖；(A)代表性脛骨上端X線攝影圖片。(B)代表性脛骨上端微-CT三維重建圖。(C)代表性脛骨上端總膠原組織化學染色顯微圖片。(D)骨密度(BMD)定量結果圖。(E)骨容量(BV/TV，% )定量結果圖。*，P〈0.05 ;**，P〈0.01 ;***，P〈0.001，與假手術對照組(Sham)比較；#，P〈0.05 ；##，Ρ〈0.01，與OVX組小鼠比較。
[0022]圖9為PQQ補充在糾正0VX引起的骨轉換增加中的作用圖；(Α)代表性脛骨上端干骺端HE染色顯微圖片。(B)代表性脛骨上端干骺端堿性磷酸酶(ALP)染色顯微圖片。(C)代表性脛骨上端干骺端I型膠原(Col I)免疫組化染色顯微圖片。(D)代表性脛骨上端干骺端抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色顯微圖片。(E)成骨細胞數(shù)/單位骨面(N.0b/B.S，#/mm)定量結果圖。(F)ALP陽性面積定量結果圖。(G)Col I陽性面積定量結果圖。(H)TRAP破骨細胞面/單位骨面(0c.S/B.S，% )定量結果圖。*，P〈0.05 ;**，P〈0.01，與假手術對照組(Sham)比較.’#，Ρ〈0.05.’##，Ρ〈0.01，與 0VX 組小鼠比較。
[0023]圖10為PQQ補充在糾正0VX引起的氧化應激增加中的作用圖；(A)骨組織雙氧水(H202)水平。(B)骨組織丙二醛(MDA)濃度.(C)骨組織總抗氧化能力(T-A0C).(D)骨組織S0D 活性水平.*，Ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01，與假手術對照組(Sham)比較；#，P〈0.05 ;##,P<0.01，與0VX組小鼠比較。
[0024]圖11為PQQ補充在糾正睪丸切除(0RX)引起的BMD和骨容量降低中的作用圖；(A)代表性脛骨上端X線攝影圖片。(B)代表性脛骨上端微-CT三維重建圖。(C)骨密度(BMD)定量結果圖。(D)骨容量(BV/TV, % )定量結果圖。*，P〈0.05 ;**，P〈0.01 ;***，P〈0.001，與假手術對照組(Sham)比較.’#，P〈0.05，與0RX組小鼠比較。
[0025]圖12為PQQ補充在糾正0RX引起的骨