獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球混懸注射液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸藥新制劑制備領(lǐng)域，具體涉及一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考 緩釋微球混懸注射液及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 豬呼吸道疾病是目前集約化養(yǎng)豬業(yè)中危害極大的一類傳染病，病因復(fù)雜，常表現(xiàn) 為豬鏈球菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、副豬嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌和支原體等多種病原菌 的繼發(fā)感染和混合感染，給我國的養(yǎng)豬業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失和危害。鹽酸多西環(huán)素和 氟苯尼考在獸醫(yī)臨床上被廣泛用于治療敏感細菌所致豬呼吸道疾病，但它們半衰期較短， 在機體內(nèi)代謝較快，需要高劑量頻繁給藥，不僅影響了治療效果，還增加了動物應(yīng)激強度 和養(yǎng)殖戶的勞動強度和養(yǎng)殖成本。另外，由于豬呼吸道疾病混合感染的普遍性和復(fù)雜性，加 之日益嚴重的細菌耐藥性，臨床上單一用藥難以有效控制豬呼吸道疾病。
[0003] 聯(lián)合用藥發(fā)揮抗菌藥物間的協(xié)同作用是提高豬呼吸道疾病的治療效果和減少 呼吸道疾病對養(yǎng)豬業(yè)的危害的有效途徑之一，已有文獻報道了鹽酸多西環(huán)素與氟苯尼 考在抗菌機理上存在互補作用，聯(lián)合用藥時常表現(xiàn)為協(xié)同或相加作用。中國專利申請 CN2008101544017公開了一種可注射的含鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考的混懸液，對治療豬混 合感染具有良好的治療效果。這些復(fù)方產(chǎn)品因氟苯尼考溶解性差需添加有機溶劑作為助溶 劑。中國專利申請200610013625. 7公開了一種復(fù)方氟苯尼考注射液，制備方法及用途，使 用了有機溶劑二甲基甲酰胺和丙二醇作為助溶劑。中國專利申請201010577070. 5公開了 一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液，使用了丙二醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等作為有機溶 劑。申請?zhí)枮?01310500974. 1的中國專利報道了一種復(fù)方氟苯尼考注射液及其制備方法 與應(yīng)用，采用了二甲基甲酰胺或二甲基亞砜作為助溶劑。申請?zhí)枮?01410393672. 3的中國 專利公開了一種獸用氟苯尼考注射液及其制備方法，使用了丙二醇，二甲基甲酰胺和丙三 醇為助溶劑。CN1861084A公開了一種復(fù)方氟苯尼考注射液的藥物組合，該復(fù)方的制備過程 中用到2~35份的二甲基甲酰胺，含量大于20%。這些有機溶劑對注射部位具有一定的刺 激性，對機體具有不同程度的毒副作用。特別是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺對眼、皮膚和 呼吸道有刺激作用，刺激性較強，侵入機體后可能對肝臟和腎臟會造成一定的毒副作用。 因此，制備復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考注射劑，應(yīng)盡量避免使用有機溶劑。
[0004] 本發(fā)明利用制劑包合技術(shù)將鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考與包合材料β -環(huán)糊精、羥 丙基-β -環(huán)糊精或其組合通過范德華力形成包合物后，以聚乙烯吡咯烷酮κ3。、聚乙烯醇或 其組合作為包囊材料將包合物制備成緩釋微球、然后將緩釋微球加入助懸劑和其它輔料溶 液中并結(jié)合高壓均質(zhì)技術(shù)研制一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素與氟苯尼考緩釋微球混懸注射 液。通過本發(fā)明不僅保證了鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考對病原菌的協(xié)同抗菌作用、提高抗菌 活性和治療效果，還可以提高鹽酸多西環(huán)素的穩(wěn)定性和氟苯尼考的溶解性，顯著延長二者 在豬體內(nèi)的循環(huán)時間，有助于降低臨床給藥頻率和間隔，既節(jié)約了勞動成本，又減少了對豬 的應(yīng)激。同時，該復(fù)方混懸液避免使用了有機溶劑，提高了制劑的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷和不足，提供一種具有緩釋性能的可 供注射的鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考復(fù)方微球混懸劑，該混懸劑能滿足防治豬鏈球菌、胸膜肺 炎桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和支原體等敏感病原菌引發(fā)的豬呼吸道疾病中的 藥學中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的目的還包括下列內(nèi)容：
[0007] (1)科學合理的應(yīng)用藥物間的相加和協(xié)同作用，提高鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考的 臨床療效，降低臨床用藥劑量。
[0008] (2)提供一種具有緩釋性能的可供注射的鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考復(fù)方微球混懸 劑，延長鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考在機體內(nèi)的作用時間，從而減少臨床給藥次數(shù)。
[0009] (3)避免使用有機溶媒作為氟苯尼考的助溶劑，降低制劑對靶動物的刺激性和毒 性。
[0010] (4)合理聯(lián)合應(yīng)用了包合作用、微球和混懸劑制備技術(shù)，科學使用抗氧化劑、金屬 螯合劑、防腐劑等藥用輔料，有效提高鹽酸多西環(huán)素在水溶液的穩(wěn)定性。
[0011] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0012] -種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球混懸注射液，發(fā)明要點在于：制劑 組成按質(zhì)量/體積計為：鹽酸多西環(huán)素原料藥：5%~20% ;氟苯尼考原料藥：5%~20% ; 包合材料為15%~30% ;高分子囊材為2. 5%~7. 5% ;助懸劑為0. 2%~1. 0% ;抗氧化 劑為0. 25%~1. 0% ;金屬螯合劑為0. 05%~0. 20% ;防腐劑為0. 1%~0. 4% ;制備成混 懸液后補充注射用水至全量，即為獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球混懸注射液。
[0013] 上述藥物組合物中的包合材料為β -環(huán)糊精或羥丙基-環(huán)糊精一種或其組合。
[0014] 所述的高分子囊材為聚乙烯吡咯烷酮Κ-30、聚乙烯醇一種或其組合。
[0015] 所述的助懸劑為羥丙基甲基纖維素、單硬脂酸鋁、羧甲基纖維素鈉、司盤-80-種 或其組合。
[0016] 所述的抗氧化劑為甲醛合次亞硫酸鈉，所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，所 述的防腐劑為尼泊金甲酯。
[0017] 申請人提供了一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球混懸注射液的制備 方法，其步驟包括：
[0018] (1)按配方量將包合材料置于含乙醇的圓底燒瓶中配制飽和溶液，向其加入鹽酸 多西環(huán)素和氟苯尼考原料藥，密封，持續(xù)攪拌4_6h制備包合物分子；
[0019] (2)按配方量將高分子囊材加至上述制備的包合物分子的圓底燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀在50°C條件下蒸發(fā)去除有機溶媒乙醇形成粉末狀微球；
[0020] (3)取適量注射用水，按配方量加入助懸劑、抗氧化劑、金屬螯合劑、防腐劑使其完 全溶解制備成溶液；
[0021] (4)在不斷攪拌的情況下，將步驟⑵制備的粉末狀微球緩慢加入到步驟（3)制備 的溶液中形成大粒徑的初始混懸液；
[0022] (5)利用高壓勻質(zhì)機對步驟（4)所得的初始混懸液分別通過0. 01~0. 04MPa低壓 乳勻3-5次和0. 06~0. lOMPa高壓乳勻3-5次，用注射用水定容至100ml即制得獸用復(fù)方 鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球混懸注射液。
[0023] 本發(fā)明的有益效果：
[0024] 1、本發(fā)明選用包合材料對水不溶性的氟苯尼考和強極性的鹽酸多西環(huán)素進行高 效包合，然后利用高分子囊材對包合物進行包囊制備成微球。這種采用包合和包囊技術(shù)相 結(jié)合的辦法制備復(fù)方鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考緩釋微球，即克服微球不能同時高效包裝水溶 性和脂溶性藥物的缺點，又借助包合分子和微球的雙重緩釋功能顯著提高該制劑的緩釋性 能，減少臨床給藥次數(shù)。
[0025] 2、本發(fā)明利用包合技術(shù)、微囊技術(shù)和混懸液的三重緩釋功能，顯著提高了鹽酸多 西環(huán)素和氟苯尼考的半衰期，延長了二者在動物體內(nèi)的作用時間，提高了生物利用度，并在 體內(nèi)保持穩(wěn)定的協(xié)同抗菌作用濃度比范圍，有助于減少給藥次數(shù)和劑量。
[0026] 3、本發(fā)明利用包合技術(shù)克服了氟苯尼考的溶解性難題，避免使用有機溶劑，從而 避免了制劑的刺激性和提高了制劑的安全性。
[0027] 4、本發(fā)明利用包合分子和微球的保護作用并結(jié)合抗氧化劑、金屬螯合劑、防腐劑 等藥用輔料的科學配方，能顯著提高鹽酸多西環(huán)素在溶液中的穩(wěn)定性。
[0028] 5、本發(fā)明利用鹽酸多西環(huán)素和氟苯尼考的協(xié)同和相加作用以及制劑的緩釋性能 顯著提高對豬鏈球菌、豬胸膜肺炎桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和支原體等敏感病 原微生物引發(fā)豬呼吸道疾病的治療效果。
【附圖說明】 [0029] 請補充這部分內(nèi)容
[0030] 圖1 :是本發(fā)明中混懸液中微球的光學顯微鏡圖。
[0031] 圖2 :是本發(fā)明中混懸液中微球的掃描電鏡圖。
[0032] 圖3 :是豬注射部位的病理切片圖（放大X400)。附圖標價說明：圖3的左圖為生 理鹽水對照組病理切片圖，圖3的右圖為混懸液給藥組病理切片圖。
[0033] 圖4 :是實施實例7中的鹽酸多西環(huán)素氟苯尼考復(fù)方混懸液和各單方注射液20mg/ kg單劑量肌內(nèi)注射在豬體內(nèi)的藥時曲線圖。附圖標記說明：平均值土標準差，η = 6。
【具體實施方式】：
[0034] 下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式 的限定，可按照所限定范圍列舉出若干個實施例，因此在不脫離本發(fā)明總體構(gòu)思下的變化 和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0035] 實施例1
[0036] -種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素與氟苯尼考緩釋微球混懸注射液的組