>[0093]實施例6
[0094]本實施例提供了一種普魯士藍納米顆粒造影劑的制備方法，其中，該方法包括以下步驟:
[0095]將250毫克的亞鐵氰化鈉，800毫克的蘋果酸，溶于50毫升的乙醇中，配成溶液A，溶液A中，亞鐵氰化鈉的濃度為0.005克/毫升，蘋果酸的濃度為0.016克/毫升；
[0096]將322毫克的氯化鐵，800毫克的蘋果酸，溶于50毫升的乙醇中，配成溶液B，溶液B中，氯化鐵的濃度為0.006克/毫升，蘋果酸的濃度為0.016克/毫升；
[0097]將10毫升的分子量為200的聚乙二醇加入到溶液A中，混合均勻，得到溶液C ；
[0098]將溶液B加入到溶液C中，混合均勻，得到溶液D ;
[0099]將溶液D轉移到帶有聚四氟乙烯內襯的不銹鋼高壓反應釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，設定烘箱升溫到100°c，并保溫4小時，然后關閉烘箱的加熱裝置，待箱內溫度自然冷卻至室溫后取出高壓反應釜；
[0100]打開高壓反應釜，離心分離，將離心分離后得到的固體產物置于真空干燥箱中干燥48小時，得到普魯士藍納米顆粒造影劑；
[0101 ] 所述造影劑包含普魯士藍納米顆粒內核及包覆于普魯士藍納米顆粒表面的聚乙二醇殼層。
[0102]實施例7
[0103]本實施例提供了一種普魯士藍納米顆粒造影劑的制備方法，其中，該方法包括以下步驟:
[0104]將250毫克的亞鐵氰化鈉，800毫克的琥珀酸，溶于50毫升的乙醇中，配成溶液A，溶液A中，亞鐵氰化鈉的濃度為0.005克/毫升，琥珀酸的濃度為0.016克/毫升；
[0105]將322毫克的氯化鐵，800毫克的琥珀酸，溶于50毫升的乙醇中，配成溶液B，溶液B中，氯化鐵的濃度為0.006克/毫升，琥珀酸的濃度為0.016克/毫升；
[0106]將4毫升的分子量為1200的聚乙二醇加入到溶液A中，混合均勻，得到溶液C ;
[0107]將溶液B加入到溶液C中，混合均勻，得到溶液D ;
[0108]將溶液D轉移到帶有聚四氟乙烯內襯的不銹鋼高壓反應釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，設定烘箱升溫到120°C，并保溫3小時，然后關閉烘箱的加熱裝置，待箱內溫度自然冷卻至室溫后取出高壓反應釜；
[0109]打開高壓反應釜，離心分離，將離心分離后得到的固體產物置于真空干燥箱中干燥48小時，得到普魯士藍納米顆粒造影劑；
[0110]所述造影劑包含普魯士藍納米顆粒內核及包覆于普魯士藍納米顆粒表面的聚乙二醇殼層。
[0111]應用例1
[0112]本應用例提供了實施例1、實施例2制備得到的普魯士藍納米顆粒造影劑在光聲成像中的應用，其中，該應用包括以下步驟:
[0113]將1毫克實施例1合成的普魯士藍納米顆粒造影劑，溶于水中，配成濃度梯度分別為0.5暈克/暈升、0.25暈克/暈升、0.125暈克/暈升、0.0625暈克/暈升及0.03125暈克/毫升的溶液，分別記為Al、A2、A3、A4、A5。
[0114]將1毫克實施例2合成的普魯士藍納米顆粒造影劑，溶于水中，配成濃度梯度分別為0.5暈克/暈升、0.25暈克/暈升、0.125暈克/暈升、0.0625暈克/暈升及0.03125暈克/毫升的溶液，分別記為Bl、B2、B3、B4、B5。
[0115]將1毫克商業(yè)化的水溶性KFe [Fe (CN) 6]溶于水中，配成濃度梯度分別為0.5毫克/暈升、0.25暈克/暈升、0.125暈克/暈升、0.0625暈克/暈升及0.03125暈克/暈升的溶液，分別記為Cl、C2、C3、C4、C5。
[0116]將2克瓊脂糖，在加熱的條件下溶于98克水中，配成濃度為2%的溶液。
[0117]將200微升的Al、A2、A3、A4、A5溶液分別和200微升的瓊脂糖溶液混合，再將混合溶液依次滴入仿體模具上第一排的五個孔內，冷卻固化，所述冷卻固化可以為自然冷卻固化或將仿體模具置于冰箱內在2-4°C進行冷卻固化；冷卻固化的時間通常為5-10min。
[0118]將200微升的B1、B2、B3、B4、B5溶液分別和200微升的瓊脂糖溶液混合，再將混合溶液依次滴入仿體模具上第二排的五個孔內，冷卻固化，所述冷卻固化可以為自然冷卻固化或將仿體模具置于冰箱內在2-4°C進行冷卻固化；冷卻固化的時間通常為5-10min。
[0119]將200微升的Cl、C2、C3、C4、C5溶液分別和200微升的瓊脂糖溶液混合，再將混合溶液依次滴入仿體模具上第三排的五個孔內，冷卻固化，所述冷卻固化可以為自然冷卻固化或將仿體模具置于冰箱內在2-4°C進行冷卻固化；冷卻固化的時間通常為5-10min。
[0120]本應用例中所用的仿體模具為長方體或正方體狀，其長、寬均小于8cm，在仿體模具的表面設置有4-5排的圓形凹槽，用于盛裝待測溶液；該仿體模具的材質為聚乙烯。
[0121]將上述仿體模具置于光聲成像系統(tǒng)中進行信號采集，調節(jié)波長為700納米，光能量為0.8毫焦耳，其光聲信號圖如圖2所示，圖2中右側的縱坐標表示光聲信號的強度，其越亮表不光聲信號的強度越大，越暗表不光聲信號的強度越??；圖2中第一排為實施例1合成的普魯士藍納米顆粒造影劑的光聲信號，第二排為實施例2合成的普魯士藍納米顆粒造影劑的光聲信號，第三排為商業(yè)化的水溶性的KFe[Fe(CN)6]的光聲信號，從圖2中可以看出，與商業(yè)化的水溶性的KFe[Fe(CN)6]相比，本發(fā)明合成的普魯士藍納米顆粒造影劑的光聲信號更強，在濃度為0.03125毫克/毫升(與瓊脂糖溶液等比例混合后的濃度值，該濃度數值是以普魯士藍納米顆粒造影劑溶液及瓊脂糖溶液等比例混合后所得溶液的總體積為基準計算得到的)時，本發(fā)明合成的普魯士藍納米顆粒造影劑仍具有非常強的光聲信號，而商業(yè)化的水溶性的KFe[Fe(CN)6]幾乎沒有光聲信號。
【主權項】
1.一種普魯士藍納米顆粒造影劑，其中，所述造影劑包含普魯士藍納米顆粒內核及包覆于普魯士藍納米顆粒表面的聚乙二醇殼層； 優(yōu)選所述造影劑顆粒的粒徑為60-200nm。2.權利要求1所述的普魯士藍納米顆粒造影劑的制備方法，其中，該方法包括以下步驟: a、將六氰絡鐵酸類物質、有機酸溶于溶劑中，得到溶液A;優(yōu)選步驟a中所述的溶劑包括水、乙醇或乙二醇； b、將氯化鐵或氯化亞鐵、有機酸溶于溶劑中，得到溶液B;優(yōu)選步驟b中所述的溶劑包括水、乙醇或乙二醇； c、將聚乙二醇加入所述溶液A中，得到溶液C； d、將所述溶液B加入溶液C中，混合均勻，得到溶液D; e、將所述溶液D進行溶劑熱合成反應，反應結束后對所得固體產物進行干燥，得到所述普魯士藍納米顆粒造影劑； 優(yōu)選所述溶液A與溶液B的質量比為1:0.5-1:2 ; 還優(yōu)選所述干燥為在40-100°C干燥12-48小時。3.根據權利要求2所述的方法，其中，在步驟a所述的溶液A中，六氰絡鐵酸類物質的濃度為 0.002-0.02g/mLo4.根據權利要求2或3所述的方法，其中，步驟a中所述的六氰絡鐵酸類物質包括亞鐵氰化鉀、鐵氰化鉀、亞鐵氰化鈉、鐵氰化鈉、亞鐵氰化銨或鐵氰化銨。5.根據權利要求2所述的方法，其中，在步驟a所述的溶液A中，有機酸的濃度為0.002—0.02g/mL ； 優(yōu)選所述有機酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸或二乙基三胺五乙酸。6.根據權利要求2所述的方法，其中，在步驟b所述的溶液B中，氯化鐵或氯化亞鐵的濃度為 0.002-0.02g/mLo7.根據權利要求2所述的方法，其中，在步驟b所述的溶液B中，有機酸的濃度為0.002—0.02g/mL ； 優(yōu)選所述有機酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸或二乙基三胺五乙酸。8.根據權利要求2所述的方法，其中，步驟c中所述的聚乙二醇與溶液A的體積比為1:5-1:25 ;優(yōu)選所述聚乙二醇的分子量為200-1500。9.根據權利要求2所述的方法，其中，步驟e中所述的溶劑熱合成反應的溫度為60-120°C，反應時間為1-12小時。10.權利要求1所述的普魯士藍納米顆粒造影劑在磁共振成像及光聲成像中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種普魯士藍納米顆粒造影劑及其制備方法與應用。所述造影劑包含普魯士藍納米顆粒內核及包覆于普魯士藍納米顆粒表面的聚乙二醇殼層。所述造影劑的制備方法包括將六氰絡鐵酸類物質、有機酸溶于溶劑中，得到溶液A；將氯化鐵或氯化亞鐵、有機酸溶于溶劑中，得到溶液B；將聚乙二醇加入所述溶液A中，得到溶液C；將所述溶液B加入溶液C中，混合均勻，得到溶液D；將所述溶液D進行溶劑熱合成反應，反應結束后對所得固體產物進行干燥，得到所述普魯士藍納米顆粒造影劑。本發(fā)明的普魯士藍納米顆粒造影劑的水溶性和生物相容性較好，有利于其在生物體內的應用。
【IPC分類】A61K49/12, A61K49/18, A61K49/00
【公開號】CN105288665
【申請?zhí)枴緾N201510837165
【發(fā)明人】張華娟, 陳健樺, 宋亮
【申請人】中國科學院深圳先進技術研究院
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月26日