用于結(jié)合口腔中的醛的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及要放在對(duì)象的口腔中以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的組合物，所述組合物含有至少一種意圖用于結(jié)合在所述對(duì)象的口腔中形成或聚集的有害醛的組分、以及用于降低至少部分地引起所述醛形成的微生物的活性的組分。
【背景技術(shù)】
[0002]由于多種物質(zhì)通過(guò)呼吸道和消化道進(jìn)入身體，人的口腔易感大量有害病癥。有些甚至被身體自己的防御系統(tǒng)(諸如被牙齒微生物)惡化。例如，齲齒是一種飲食相關(guān)的疾病，其持續(xù)成為大多數(shù)工業(yè)化國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的一個(gè)嚴(yán)重健康問(wèn)題。
[0003]研究已經(jīng)證實(shí)，木糖醇可以用作安全且有效的齲限制物質(zhì)。它是以低量天然存在于幾乎所有的植物和動(dòng)物組織中的碳水化合物樣物質(zhì)。木糖醇分子含有三齒配體(H-C-OH)3，其能夠與多種陽(yáng)離子(諸如牙齒礦物質(zhì)中的鈣離子)和含氧酸反應(yīng)，從而形成絡(luò)合物和螯合物。在限制齲中，木糖醇通過(guò)抑制糖的代謝并從而預(yù)防牙齒腐爛而起作用。因此將它摻入口香糖和片劑中以及健康護(hù)理產(chǎn)品(諸如潔齒劑和口服灌洗劑)中，主要作為甜味劑，即糖替代物。
[0004]但是，許多終止于口腔的有害物質(zhì)也會(huì)造成癌癥。酒精和吸煙是上消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因子，并且它們的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)使發(fā)生上消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加高達(dá)150倍(Salaspuro, 2003 ;和 Francheschi 等人.1"0)。
[0005]如在細(xì)胞培養(yǎng)物和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的，乙醇的第一種代謝物乙醛是高毒性的、致突變的和致癌的(IARC，1999) ο此外，流行病學(xué)的、遺傳學(xué)的、微生物學(xué)的和生化的研究強(qiáng)烈地提示，乙醛是人類上消化道中的局部的和累積的致癌原(Salaspuro, 2009; Seitz和 Stickel, 2010)。結(jié)果，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(Internat1nal Agency for Research onCancer, IARC)最近將存在于含酒精飲料中且從乙醇內(nèi)源性地形成的乙醛歸類為人類致癌物(第 I 組)(Secretan 等人.2009)。
[0006]作為吸煙和暴露于空氣污染的后果，乙醛也形成在口腔、咽和上氣道中。已經(jīng)證實(shí)，長(zhǎng)期吸煙會(huì)顯著增加起源于微生物的唾液的乙醛產(chǎn)生。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)，與抽香煙有關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)不僅由通常已知的多環(huán)芳烴(PAH)造成，而且在較大程度上(最多達(dá)40%)由乙醛和甲醛造成，而丙烯醛造成最多達(dá)88.5%的其它毒性效應(yīng)。因而，已經(jīng)推薦降低香煙中的酸含量(Haussmann, 2012)。
[0007]例如通過(guò)口腔微生物可以從醇開(kāi)始形成醛。這些包括在口腔中的口腔細(xì)菌和微生物，諸如鏈球菌屬1.streptococc1、、乳桿菌屬(Iactobaci 11Γ)、棒桿菌屬(corynebac teria)、口螺旋體(oral spiroche tes)、厭氧球菌(anaerobic cocci')，和特別是牙銀卩卜啉單胞菌(/fe/pAFTomwas和各種念珠菌屬(?)種，包括光滑念珠菌(C.glabra ta)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、都柏林念珠菌(C 吉利蒙念珠菌(C白色念珠菌(Ca處icaas)和克魯斯念珠菌(C々riAsei)(在咽中)。具體地，已經(jīng)證實(shí)屬于絕大部分人群的正?？谇痪旱牟菥G色鏈球菌(Streptococcus Kirii/aas.)、奈瑟球菌屬{Neisseria)組細(xì)菌和念珠菌屬(Candida)種能夠從乙醇和通過(guò)從葡萄糖開(kāi)始的酒精發(fā)酵產(chǎn)生大量乙醛。
[0008]我們的研究已經(jīng)證實(shí)，所有含糖(蔗糖、麥芽糖、乳糖)的食品(包括飲料)可以含有(或在食物中形成)大量的乙醛(5-2000μΜ)和乙醇(0.1-0.5/1000)。一些酸奶、酸乳酪和果汁含有如此多的乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104)。另外，例如葡萄糖可以被例如口腔中的念珠菌屬種代謝成丙酮酸(鹽)，并此后代謝成乙醛和乙醇。果糖可以類似地代謝成丙酮酸(鹽)或代謝成甘油。
[0009]由人分泌的唾液的平均量是每天1.5升。唾液中所含的醛的影響區(qū)域包括口腔、咽、食道和胃。因此，這些醛的影響可以擴(kuò)展至整個(gè)上消化道區(qū)域。
[0010]現(xiàn)有技術(shù)包括這樣的出版物:其公開(kāi)了含有結(jié)合乙醛的化合物的藥物組合物，它們的作用是基于有效物質(zhì)與血流和/或細(xì)胞中形成的乙醛或被攜帶至血流和/或細(xì)胞的乙醛的反應(yīng)，例如 US 5 202 354、US 4 496 548^US 4 528 295、US 5 922 346。此外，已經(jīng)提示使用含有氨基酸的制劑，其被吸入口腔中或在口腔中咀嚼，以減少?gòu)睦鐭煵轃煔庑纬傻挠泻ψ杂苫衔锏挠绊憽?jù)信，在被吸收以后，氨基酸會(huì)影響多個(gè)組織并與自由基反應(yīng)(US 5，922，346，WO 99/00106)。但是，這些不會(huì)靶向口腔中的乙醛。
[0011]WO 02/36098提示了含有游離巰基和/或氨基的化合物用于局部和長(zhǎng)期結(jié)合來(lái)自唾液、胃或大腸的乙醛的用途。將所述化合物與能使它們?cè)诳谇?、胃或大腸的條件下釋放至少30分鐘的物質(zhì)混合。類似地，WO 2006/037848提示了用于除去或減少在吸煙過(guò)程中唾液中的醛含量的、包含一個(gè)或多個(gè)游離巰基和/或氨基的組合物。
[0012]上述參考文獻(xiàn)都沒(méi)有提供已經(jīng)為口腔中的長(zhǎng)期影響特別設(shè)計(jì)的含有半胱氨酸的組合物。此外，它們都沒(méi)有靶向口腔微生物的產(chǎn)醛能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新組合物，其可以用于降低對(duì)象的口腔中的醛含量，并間接地也降低胃中的醛含量。
[0014]具體地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這樣的通過(guò)至少2個(gè)不同途徑起作用的新組合物，從而提供在降低所述醛含量中的協(xié)同效應(yīng)。
[0015]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供新組合物，其掩蔽所述組合物中的結(jié)合醛的化合物(一種或多種)的味道。
[0016]本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這些和其它目的，以及其優(yōu)于已知組合物和方法的優(yōu)點(diǎn)，如在下文中描述的和要求保護(hù)的那樣。
[0017]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是，包含一種或多種結(jié)合醛的化合物的組合物。
[0018]本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，醛(諸如乙醛)在口腔中形成，例如作為微生物活性的結(jié)果。半胱氨酸及其衍生物能夠共價(jià)地結(jié)合這些醛并從而滅活它們的致突變的和有毒的性質(zhì)，而木糖醇能夠殺死或至少滅活口腔微生物，即也是引起乙醛產(chǎn)生的這樣的微生物。
[0019]根據(jù)本發(fā)明，所述組合物包含活性化合物的組合，所述活性化合物包括一種或多種半胱氨酸化合物和木糖醇，其借助于至少一種無(wú)毒添加劑結(jié)合成錠劑或含服片劑或舌下片劑。所述添加劑(一種或多種)具體地選自這樣的添加劑:在口腔條件下，其造成活性化合物從錠劑或片劑持續(xù)釋放進(jìn)唾液中。
[0020]更精確地講，根據(jù)本發(fā)明的組合物的特征在于，在權(quán)利要求1的特征部分中所述的內(nèi)容。
[0021]本發(fā)明提供了重要的優(yōu)點(diǎn)。所述包含結(jié)合醛的半胱氨酸化合物的組合物可以用于降低發(fā)展口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)，并間接地降低發(fā)展胃、腸和/或結(jié)腸的癌癥(因?yàn)橥僖耗軌驅(qū)⑷y帶至這些區(qū)域)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0022]此外，當(dāng)它們與進(jìn)食關(guān)聯(lián)地消費(fèi)時(shí)，或當(dāng)它們與消費(fèi)酒精關(guān)聯(lián)地消費(fèi)時(shí)，本發(fā)明的組合物對(duì)于結(jié)合醛而言是特別有效的和特別有用的。
[0023]對(duì)于吸煙或消費(fèi)煙草的其它方式而言，同樣如此，即當(dāng)它們與吸煙或使用煙草的其它方式關(guān)聯(lián)地消費(fèi)時(shí)，本發(fā)明的組合物對(duì)于結(jié)合醛而言是特別有效的和特別有用的。
[0024]具體地，在從食品或含酒精飲料所含的醇形成的醛的含量為最大(即最有害的和最致癌的)時(shí)，或在煙草煙氣的有害組分集中于唾液中時(shí)，本發(fā)明的組合物能夠在口腔中釋放結(jié)合醛的化合物。
[0025]由于醛也部分地引起煙草成癮，當(dāng)將本組合物與吸煙或使用煙草的其它方式關(guān)聯(lián)地施用時(shí)，本發(fā)明還將導(dǎo)致所述成癮的減輕。
【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1顯示了溫育中的念珠菌屬分離物的平均乙醛產(chǎn)生(土SEM)。
[0027]圖2顯示了與安慰劑一起以及與含有1.25 mg、2.5 mg、5 mg或10 mg L-半胱氨酸的吮吸片劑一起吸煙5 min以后的唾液乙醛(SEM)。
【具體實(shí)施方式】
[0028]本發(fā)明涉及組合物，其要放在對(duì)象的口腔中，且含有意圖用