帕利哌酮緩釋混懸口服液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種用于治療精神分裂癥的緩釋混懸口服液，具體來說，涉及一種帕利哌酮緩釋混懸口服液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]帕利呢酮(paliperidone)也叫9_ 輕利培酮(9_hydroxy-risperidone)、帕潘立酮(paliperidone),為苯并異噁唑的衍生物，是非典型抗精神病藥利培酮的血漿主要活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似。帕利哌酮的確切作用機制尚不清楚，與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，其與多巴胺(dopamine)D2受體的親和力較低，而與5_輕色胺受體(hydroxytrytamine,5-HT) 5-HTlA、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6 和 5-HT7 及去甲腎上腺素(nor印in印hrine,ΝΕ) α 1和α 2受體的親和力較高，對陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀和情感癥狀均有效，較少的錐體外系綜合癥(extra-pyramidal syndrome, EPS)和泌乳素升高相關(guān)不良反應(yīng)，被越來越廣泛地用于精神分裂癥的治療。
[0003]帕利哌酮(paliperidone)是美國FDA新批準上市(2006年12月20日)的一種新型抗精神病藥。
[0004]帕利哌酮緩釋片，運用獨特的滲透性給藥系統(tǒng)0R0S緩釋技術(shù)于2009年在中國上市。CN03822948.)((用于控制釋放帕潘立酮的方法和劑型)，公開了帕利哌酮控釋片的技術(shù)。該制劑采用三層滲透栗片的劑型，由半透膜包裹片芯制成，片芯由第一、二藥物層和推壓層組成，通過半透膜使片芯中的活性藥物釋放到外部流體環(huán)境中，制作工藝復(fù)雜，成本高。CN200910199425.9 (一種苯并異噁唑類衍生物的控釋制劑及其制備方法)公開了一種帕利哌酮雙層滲透栗片及其制備方法，但仍需特殊的壓片設(shè)備雙層壓片機和有機溶劑丙酮進行控釋包衣。此外，緩釋片劑存在吞咽困難和不易分劑量的問題，而導致老年和兒童患者服用不便，影響了正常治療方案的完成和藥效的發(fā)揮。
[0005]棕櫚酸帕利哌酮注射液是水溶性納米混懸液的長效肌內(nèi)注射劑，2012年在中國上市，是目前國內(nèi)唯一既能在急性期快速起效又能在長期維持治療中有效預(yù)防復(fù)發(fā)，每月注射一次的新型抗精神分裂癥藥物。但是國內(nèi)市場供應(yīng)幾乎全靠進口，制劑價格昂貴。
[0006]針對上述緩釋片劑和長效注射劑存在的問題，本發(fā)明提供了一種工藝簡單，口感良好且能延長藥效的緩釋混懸口服液體制劑，彌補目前上市產(chǎn)品的不足。該口服液6.可分劑量服用，特別適合吞咽困難的患者服用(如老人)，可以改善病人的服藥順應(yīng)性，又能有效延緩藥物在體內(nèi)的吸收，從而使血藥濃度平穩(wěn)，副作用降低，藥物的有效性和安全性得到改善。離子交換及膜控釋放藥物很少受胃內(nèi)容物、溫度、胃腸道酶和pH的影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種帕利哌酮緩釋混懸口服液，該口服液6.可分劑量服用，特別適合吞咽困難的精神分裂癥患者服用，改善病人的服藥順應(yīng)性。又能有效延緩藥物在體內(nèi)的吸收，作用持久，療效穩(wěn)定。
[0008]所述緩釋混懸口服液，有效成分為帕利哌酮，還包括包衣材料、增塑劑、助懸劑、防腐劑、矯味劑、著色劑等。其中帕利哌酮由帕利哌酮與離子交換樹脂制成的復(fù)合微粒，且帕利哌酮和離子交換樹脂的重量比為1:5-1:10，優(yōu)選方案是1:8。所述的藥物樹脂復(fù)合微粒粒徑為10~40目。
[0009]所述的離子交換樹脂選自苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂、苯乙烯弱酸性陽離子交換樹脂、甲基丙烯酸弱酸性陽離子交換樹脂其中的一種或一種以上。
[0010]所述的包衣材料包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸樹脂其中的一種或一種以上。
[0011]所述增塑劑選自丙二醇、甘油、蓖麻油、液體石蠟、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯其中的一種或一種以上。
[0012]所述助懸劑選自卡波姆、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、果膠、阿拉伯膠、明膠、西黃耆膠、甘油其中的一種或一種以上。優(yōu)選為微晶纖維素和黃原膠，用量為0.5%~1.5% (w/v)o
[0013]所述的防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸及其鈉鹽、三氯叔丁醇其中的一種或一種以上。優(yōu)選為輕丙乙酯和山梨酸鉀，用量為0.1%~0.5%(w/v)。
[0014]所述的矯味劑包括甜味劑和香精，所述的甜味劑選自甜菊苷、三氯蔗糖、糖精鈉、安賽蜜、阿斯巴甜、蔗糖、果糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇和甘露醇其中的一種或一種以上；優(yōu)選為蔗糖和山梨醇，三氯蔗糖和糖精鈉，前者用量為30%-50% (w/v);后者用量為
0.5%~l%(w/v)0所述的香精為櫻桃、水蜜桃、橙味、草莓、蘋果、香蕉、黑加侖、哈密瓜、檸檬、薄荷其中的一種或一種以上。優(yōu)選為橙味和水蜜桃，用量為0.05%~0.1% (w/v)。
[0015]所述的著色劑選自二氧化鈦、胭脂紅、檸檬黃、日落黃其中的一種或一種以上。優(yōu)選為日落黃和檸檬黃，用量為0.01%~0.05% (w/v)。
[0016]本發(fā)明所述的帕利哌酮緩釋混懸口服液的制備方法具體步驟為:
(1)帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物制備:將離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態(tài)下加入藥物至吸附平衡后靜置、過濾，棄濾液收集濾餅，干燥，過10~40目篩，即得帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物微粒；
(2)緩釋微粒制備:將上述得到的復(fù)合物微粒分散于包衣材料和增塑劑溶液中，進行噴霧干燥，過20~60目篩，即得帕利哌酮緩釋微粒；
(3)緩釋混懸液制備:將上述制備得到的帕利哌酮緩釋微粒與助懸劑、防腐劑、矯味劑、著色劑攪拌混合均勻，即得帕利哌酮緩釋混懸液。
[0017]本發(fā)明所提供的帕利哌酮緩釋混懸口服液，采用離子交換樹脂包合藥物，并采用緩釋包衣材料進行包衣，有效地實現(xiàn)了緩釋作用，再加入混懸劑，矯味劑等附加劑制備成混懸液，可分劑量服用，劑量準確，改善了病人的服藥順應(yīng)性，且工藝簡單，成本較低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018]具體實施例:
通過以下實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，實施例僅用于例證的目的，本發(fā)明的范圍并不限于這些實施例。
[0019]實施例1
1000ml帕利哌酮緩釋混懸口服液的處方組成:
原輔料重量(g)
帕利哌酮1.0
苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂5.0
聚丙烯酸樹脂RS10010.0
丙二醇5.0
黃原膠10.0
羥苯乙酯3.0
鹿糖400.0
二氯鹿糖10.0
橙香精1.0
梓檬黃0.5
純水至1000ml
制備工藝:
(1)帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物制備:將處方量苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態(tài)下加入帕利哌酮，500rpm，持續(xù)攪拌4h，至吸附平衡后靜置、過濾，棄濾液收集濾餅，50°C鼓風干燥箱中干燥，過10~40目篩，即得帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物微粒；
(2)緩釋微粒制備:攪拌下加入處方量的復(fù)合物微粒、聚丙烯酸樹脂RS100包衣材料、丙二醇加入到50%乙醇溶液中，使物理濃度為30%，500rpm，持續(xù)攪拌lh至分散均勻，進行噴霧干燥，噴霧干燥進風口溫度180?190°C，出風口溫度80°C，抽氣機功率100%，恒流栗栗速10.0 ml.min1。收集樣品過20~60目篩，即得帕利哌酮緩釋微粒；
(3)緩釋混懸液制備:稱取處方量的羥苯乙酯于90°C水浴加熱溶解，冷卻至室溫依次加入黃原膠、蔗糖、三氯蔗糖、檸檬黃和橙香精等，攪拌、充分混勻，加入相當于處方量的帕利哌酮包衣微粒持續(xù)攪拌2h至混合均勻，最后加入純水至1000ml，攪拌均勻，即得帕利哌酮緩釋混懸液。
[0020]實施例2
1000ml帕利哌酮緩釋混懸口服液的處方組成:
原輔料重量(g)
帕利哌酮2.0
甲基丙烯酸強酸性陽離子交換樹脂 15.0 尤特奇NE30D15.0
甘油8.0
微晶纖維素RC61115.0
羥苯乙酯3.0
山梨醇450.0
二氯鹿糖10.0
水蜜桃香精1.0梓檬黃0.5
純水至1000ml
制備工藝:
(1)帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物制備:將處方量甲基丙烯酸強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態(tài)下加入帕利呢酮，500rpm，持續(xù)攪拌4h，至吸附平衡后靜置、過濾，棄濾液收集濾餅，50°C鼓風干燥箱中干燥，過10~40目篩，即得帕利哌酮離子交換樹脂復(fù)合物微粒；
(2)緩釋微粒制備:攪拌下加入處方量的復(fù)合物微粒、尤特奇NE30D包衣材料、甘油加入到50%乙醇溶液中，使物理濃度為30%，500rpm，持續(xù)攪拌lh至分散均勻，進行噴霧干燥，噴霧干燥進風口溫度180?190°C，出風口溫度80°C，抽氣機功率100%，恒流栗栗速5.0ml*min1o收集樣品過20~60目篩，即得帕利哌酮緩釋微粒；
(3)緩釋混懸液制備:稱取處方量的羥苯乙酯于90°C水浴加熱溶解，冷卻至室溫依次加入微晶纖維素RC611、山梨醇、三氯蔗糖、檸檬黃和水蜜桃香精等，攪拌、充分混勻，加入相當于處方量的帕利哌酮包衣微粒持續(xù)攪拌2h至混合均勻，最后加入純水至1000ml，攪拌均勻，即得帕利哌酮緩釋混懸液。
[0021] 實施例3
1000ml帕利哌酮緩釋混懸口服液的處方組成:
原輔料重量(g)
帕利哌酮1.0
苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂8.0
乙基纖維素20.0
鄰苯二甲酸二丁酯5.0
聚乙二醇4005.0
微晶纖維素RC59115.0
苯甲酸鈉5.0
乳糖100.0