組合物在制備治療代謝障礙性皮膚病的制備藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種藥物用于制備預(yù)防和治療代謝障礙性皮膚病中的 應(yīng)用。所述藥物為苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)或其藥學(xué)上可接受形式或其衍生 物以及含有該藥物的藥盒。
【背景技術(shù)】
[0002] 新陳代謝疾病又稱代謝障礙性疾病，是指機(jī)體內(nèi)生化反應(yīng)過(guò)程發(fā)生變化而產(chǎn)生的 疾病。分遺傳性代謝病和獲得性代謝病。本文所描述的為由后天環(huán)境因素引起的獲得性 代謝病。代謝障礙性皮膚病包括黃瘤病、原發(fā)性皮膚淀粉樣變病、系統(tǒng)性淀粉樣變病、類脂 質(zhì)漸進(jìn)性壞死。（一）黃瘤病本病是指真皮、皮下組織及肌腱含脂質(zhì)的組織細(xì)胞-泡沫細(xì) 胞(又稱黃瘤細(xì)胞）聚集而形成的一種棕黃色或橘黃色皮膚腫瘤樣病變。黃瘤病發(fā)生的確 切機(jī)制還不十分清楚。在原發(fā)性或繼發(fā)性高脂蛋白血癥中，血漿脂質(zhì)如膽固醇、甘油三酯 或磷脂的過(guò)度增高是其最主要的原因，因?yàn)檫^(guò)高的血漿脂質(zhì)會(huì)促使脂質(zhì)在組織中沉積，組 織細(xì)胞吞噬沉積在組織中的脂質(zhì)后形成黃瘤細(xì)胞，許多黃瘤細(xì)胞聚集則形成黃瘤。（二）淀 粉樣變病是指淀粉樣蛋白在組織和器官的細(xì)胞外異常沉積，并引起組織和器官出現(xiàn)功能障 礙的一組疾病。包括1、原發(fā)性皮膚淀粉樣變病（Primarycutaneousamyloidosis,PCA) 是一種淀粉樣蛋白沉積于以往正常的皮膚中而其他器官均無(wú)受累的局限性疾病。臨床 上，PCA主要分為3型：淀粉樣變苔蘚（L-ichenamyloidosis,LA)，斑狀淀粉樣變（ Macularamyloidosis,MA),結(jié)節(jié)型皮膚淀粉樣變?。∟odularamyloidosis)。其中淀粉 樣變苔蘚是PCA中最常見(jiàn)的臨床類型。此外較少見(jiàn)的類型包括：異色癥樣皮膚淀粉樣變， 大皰型皮膚淀粉樣變，白癜風(fēng)樣淀粉樣變.骶尾部皮膚淀粉樣變。原發(fā)性皮膚淀粉樣變 病的臨床治療非常困難，迄今，PCA的病因仍然未得到充分的詮釋。大多數(shù)文獻(xiàn)稱與長(zhǎng) 期的摩擦有關(guān)，但遺傳和環(huán)境因素、過(guò)敏性體質(zhì)、日光以及女性性別等易感因素仍不能被 忽視。原發(fā)性皮膚淀粉樣變的發(fā)病與過(guò)敏性體質(zhì)、日光、摩擦、性別、遺傳因素均具有直接或 間接的、或多或少的聯(lián)系，這些因素發(fā)揮共同或協(xié)同作用，從而導(dǎo)致PCA的發(fā)生。2、繼發(fā) 性皮膚淀粉樣變病是指在原有皮膚病的病灶中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積物。該現(xiàn)象可發(fā)生在 許多皮膚病中。3、系統(tǒng)性淀粉樣變病本病是指淀粉樣蛋白沉積在機(jī)體各系統(tǒng)、器官和組織 中而引起的一種全身性疾病，約40%的患者有皮膚損害。（三)類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是一種慢 性肉芽腫性皮膚病，臨床上以脛前出現(xiàn)大片境界清楚的紫紅色硬皮病樣斑塊，中央呈棕黃 色凹陷萎縮為特征。本病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。與糖尿病有關(guān)，但不限于糖尿病患者。有人 為抗體介導(dǎo)的血管病變可能起重要作用。
[0003]目前黃瘤病的治療主要為1、飲食治療；2、降脂藥如煙酸、辛伐他汀、洛伐他汀、丙 丁酚；3、局部冷凍、C02激光、電凝術(shù)、手術(shù)切除等。皮膚淀粉樣變的治療結(jié)節(jié)性可手術(shù)切 除或選用刮除術(shù)、燒灼、冷凍、皮膚磨削術(shù)、C02激光等療法，但易于復(fù)發(fā)。斑狀或丘疹性可口 服抗組胺藥、維甲酸制劑，局部外涂強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素、卡泊三醇或光療等，但效果多不顯著。 目前治療類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死亦無(wú)特效方法，包括糖皮質(zhì)激素的封包治療、PUVA局部照射、氯 喹、維甲酸制劑等。
[0004] 苦參素具有具有直接抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)分化和凋亡作 用、抗病毒殺菌作用、抗缺氧、擴(kuò)血管、降血脂、抗心律失常、鎮(zhèn)靜、解熱、降溫、改善血液流變 學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，氧化苦參堿具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫的作用；消化系 統(tǒng)，具有抗肝損傷作用，有效保護(hù)肝細(xì)胞；氧化苦參堿具有抗腫瘤作用，能有效抑制人肝癌 細(xì)胞株IfepG2的增殖，并具有直接殺傷作用；心血管系統(tǒng)，氧化苦參堿具有抗缺氧、擴(kuò)血管、 降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦參堿的直接抗炎作用：苦參堿是有激素樣作用而無(wú)激 素副作用的強(qiáng)力抗炎藥；氧化苦參堿的免疫調(diào)節(jié)作用：氧化苦參堿具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作 用，可通過(guò)對(duì)宿主的抗體水平、免疫細(xì)胞的變化、細(xì)胞因子及其它炎性調(diào)節(jié)因子的影響發(fā)揮 其抗炎作用；抗腫瘤機(jī)制：氧化苦參堿有抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)分化和凋亡作用；氧化苦參堿 的抗病毒殺菌作用：氧化苦參堿具有直接的抗病毒殺菌活性，而且殺菌譜較廣?？鄥⑺?氧 化苦參堿、苦參堿）的直接抗炎作用可抑制上述代謝障礙性皮膚病炎癥反應(yīng)，苦參素的降脂 作用可從根本上改善黃瘤病的發(fā)生，氧化苦參堿可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞的增殖，有效防 止黃瘤細(xì)胞的過(guò)度增生。氧化苦參堿具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，可安撫皮膚淀粉樣變的瘙癢狀 態(tài)，苦參堿具有改善血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)作用，針對(duì)類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死發(fā)生的可能的血管 病變機(jī)制，其治療作用具有一定的理論基礎(chǔ)?？鄥⒌挠行崛∥锘蚩鄥A在臨床存在利尿 排鈉等副作用，致使尿量過(guò)多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒、保肝 等作用，針對(duì)皮膚血管炎疾病發(fā)病的病因病機(jī)，甘草酸的類固醇樣作用對(duì)疾病的抗炎效應(yīng) 具有顯著作用。但甘草酸的類固醇樣作用，長(zhǎng)期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸 及其衍生物會(huì)使病人存在水鈉潴留、高血壓和低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0005] 本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)，提供了對(duì)于代謝障礙性皮膚病(包括黃瘤病、原發(fā)性皮膚淀粉樣 變病、系統(tǒng)性淀粉樣變病、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死）具有毒副作用低的全新藥物，及其制備用于 治療代謝障礙性皮膚病中的應(yīng)用。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本項(xiàng)發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，苦參素(氧化苦參堿、苦參堿）或其衍生物和甘 草酸或其衍生物的藥物組合物可提供特別有益的治療代謝障礙性皮膚病作用，而沒(méi)有觀察 到明顯的副作用。而這種藥物組合物特別適合用于治療代謝障礙性皮膚病，而這種藥物特 別適合用于治療代謝障礙性皮膚病(包括黃瘤病、原發(fā)性皮膚淀粉樣變病、系統(tǒng)性淀粉樣變 病、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死）的治療。這種藥物還可聯(lián)合現(xiàn)有的治療代謝障礙性皮膚病的技術(shù) 如：激素、維A酸類藥物、光化學(xué)療法、光療、光動(dòng)力療法、冷凍治療的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種治療代謝障礙性皮膚病的藥物組合物，所屬藥物組合物 包括順序給予或同時(shí)給予藥學(xué)上可接受量的，或者藥物有效劑量苦參素或其衍生物和甘草 酸或其衍生物，尤其是藥物可接受形式或其藥用鹽。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參 素鹽。
[0009] 組合物中苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為10 :1~1 :10,優(yōu)選 的是5 :1~1 :5,更優(yōu)選5 :1~1 :2。其中苦參素或其衍生物含量為5(T2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選 為10(Tl500mg，更優(yōu)選為30(Tl000mg;甘草酸或其衍生物含量為3(T2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為 3(Tl500mg，更優(yōu)選為 10(Tl000mg。
[0010] 同時(shí)給藥包括給予苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者將每種活性劑的 單獨(dú)制劑基本上同時(shí)給藥。順序給予是指按時(shí)間先后根據(jù)臨床治療方案給予苦參素或其衍 生物、甘草酸或其衍生物。本發(fā)明給出的苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物藥物標(biāo)量， 是關(guān)于化合物本身給出的，例如l〇〇mg鹽酸鹽形式的苦參素是指含有50mg苦參素的鹽酸鹽 量。
[0011] 本發(fā)明中，活性藥物的優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥，這種組合物可包括多種藥 物或僅一種藥物。所述藥物組合物可以通過(guò)將上述含量范圍的苦參素或其衍生物和甘草酸 或其衍生物于適量藥學(xué)上可接受形式與可接受的載體混合后，按照常規(guī)的藥物制劑的制備 方法加以制備。
[0012] 苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分別以其藥學(xué)上可接受的形式(包括藥 學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物）作為藥物活性劑給藥的。本發(fā)明的苦參素或其衍生物包 括苦參素、氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿或其可藥用鹽(包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸 鹽、富馬酸鹽以及各種氨基酸鹽)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、異甘草酸、異 甘草酸鹽、甘草酸鹽等，甘草酸鹽包括甘草甜素可用藥鹽、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸 苷、甘草酸鈉鹽、甘草酸鉀鹽及甘草酸鈣鹽等。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
[0013] 可以將所述藥物組合物按所述質(zhì)量配比并加入相應(yīng)輔料，制成適合口服給藥、注 射給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜吸收給藥或其他劑型的制劑形式。所述藥物組合物可以制備成 大或小容量的注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式，也可以是片劑、膠囊、粉劑、滴丸、 微丸、顆粒、錠劑、栓劑、口服液或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液制劑形式或其他劑型如乳劑、膏劑 等?？诜后w制劑可以是乳劑、糖漿等形式，也可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其 他合適載體重新構(gòu)成。輔料包括(并不限于)生理上可接受的藥用賦形劑及藥用輔料。其中 藥用輔料包括氯化鈉、甘露醇、聚維酮K30、葡萄糖、乳糖中的一種或幾種及其組合。
[0014] 為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
[0015] 用于口服給藥的，可含有藥學(xué)上常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明 膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇等；填充劑，例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸等；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、聚乙二醇等；崩解 劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，如