一種含有重組人促紅素的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種含有重組人促紅素的藥物組合物。
【背景技術(shù)】：
[0002] 促紅素（ΕΡ0)也稱為促紅細(xì)胞生成素，是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于 骨髓中紅系造血祖細(xì)胞（CFU-E)，能促進(jìn)其增殖、分化。本品為重組人促紅素（rhEPO)，與天 然產(chǎn)品相比，生物學(xué)作用在體內(nèi)、外基本一致。藥效學(xué)試驗(yàn)提示，本品可增加紅系造血祖細(xì) 胞的集落生成率，臨床上對慢性腎功能衰竭性貧血患者也表現(xiàn)出該作用。
[0003] 大鼠連續(xù)4周、13周及52周靜脈注射或腹腔注射本品，劑量分別為80、20、10IU/ kg/日以上時，可見由本品藥理作用引起的造血功能亢進(jìn)，且長期給藥會出現(xiàn)骨髓纖維化。 出生后4天的大鼠連續(xù)28天皮下注射本品，劑量為80IU/kg/日以上時，可見造血功能亢 進(jìn)；劑量為400IU/kg/日以上時，可見骨髓纖維化和骨形成的結(jié)構(gòu)變化。犬連續(xù)4周、13周 及52周靜脈注射本品，劑量分別為200、100、20IU/kg/日以上時，可見造血功能亢進(jìn)，且長 期給藥會出現(xiàn)骨髓纖維化及腎臟的結(jié)構(gòu)變化。
[0004] 現(xiàn)有重組人促紅素的藥物制劑，包括凍干粉針和注射用溶液，均不同程度的均有 血管刺激性，如局部疼痛等，為克服上述缺陷，部分廠家加入帶有麻醉成分止痛劑，但止痛 劑會對部分心臟病和腦血管病人產(chǎn)生不良影響，因此難以產(chǎn)生滿意的效果。
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明經(jīng)過研究發(fā)明了一種含有重組人促紅素的藥物組合物，本發(fā)明所述的藥物 組合物包括以下成分：rhEP0原液、人血白蛋白、綠原酸、丙二醇、注射用水。
[0006] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0007] 處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0009] 制備方法[0010] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至
[0008] 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0011] 優(yōu)選的，本發(fā)明的藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0012]
[0013] 制備方法
[0014] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0015] 本發(fā)明在研究重組人促紅素注射劑過程中發(fā)現(xiàn)，綠原酸可以降低血管刺激性和局 部疼痛，同時本發(fā)明經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)綠原酸的使用量在7. 5mg，該劑量不會產(chǎn)生任何的副作 用，但可以起到輔助重組人促紅素的作用。
[0016] 以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果：
[0017]血管刺激性實(shí)驗(yàn)方法
[0018] 選體重2. 5~3. 0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，隨機(jī)分四組，每組3只。分別設(shè) 為實(shí)施例1樣品組、對比例1樣品組、已經(jīng)上市的重組人促紅素注射液樣品組。分別于耳緣 靜脈給予臨床使用濃度下的樣品，連續(xù)7天給藥，每天給藥前及給藥后48~96小時肉眼觀 察動物和注射部位。末次給藥后48~96小時觀察期結(jié)束，取部分動物給藥部位組織切片 進(jìn)行病理學(xué)檢查。留下的動物根據(jù)受試物的特點(diǎn)和刺激性反應(yīng)情況，繼續(xù)觀察14 一 21天 再進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。
[0019] 局部疼痛實(shí)驗(yàn)方法
[0020] 從自愿參加試驗(yàn)研究的健康人中隨機(jī)抽取60例，男女各半，年齡25-55歲。隨機(jī) 分為3組，每組20人。分別設(shè)為實(shí)施例1樣品組、對比例1樣品組、已經(jīng)上市的重組人促紅 素注射液樣品組。靜脈給予樣品后，觀察受試者的疼痛反應(yīng)。采用Wong-Banker面部表情 量表（FPS-R)進(jìn)行評估，臉譜下標(biāo)有0 - 5的數(shù)字，數(shù)字越大，表示疼痛強(qiáng)度越大。試驗(yàn)結(jié) 束后，采用SPSS11. 5版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以P〈0. 05為差別有統(tǒng)計(jì)意義。
[0021] 考察實(shí)施例1和對比例1以及已經(jīng)上市的重組人促紅素注射液樣品的各項(xiàng)指標(biāo)：
[0022]
[0023] 6個月穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0026] 本發(fā)明在放置6個月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例1樣品的顏色不同程度的變黃， 可能是由于加入綠原酸所致，為此，發(fā)明人改進(jìn)了配方，經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)，加入少量丙二醇可 以避免溶液的顏色變黃，為此獲得了實(shí)施例2的本發(fā)明的優(yōu)選配方
[0027] 對比穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0028]
【具體實(shí)施方式】：
[0029] 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
[0030] 實(shí)施例1
[0031]
[0032] 制備方法
[0033] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0034] 對比例1、
[0035]
[0036] 制備方法
[0037] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0038] 實(shí)施例2
[0039]
[0040] 制備方法
[0041] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0042] 實(shí)施例3
[0043]
[0044] 制備方法
[0045] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0046] 實(shí)施例4
[0049] 制備方法
[0050] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調(diào)節(jié)pH值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有重組人促紅素的藥物組合物，所述藥物組合物，配方組成及制備方法如 下： 處方：每1000支（1ml/支_2_ 制備方法取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攬拌混勻一調(diào)節(jié)抑值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μm濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下： 制備方法取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攬拌混勻一調(diào)節(jié)抑值至 6. 4-7. 4 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有重組人促紅素的藥物組合物，本發(fā)明經(jīng)過研究發(fā)明了一種含有重組人促紅素的藥物組合物，本發(fā)明所述的藥物組合物包括以下成分：rhEPO原液、人血白蛋白、綠原酸、丙二醇、注射用水。
【IPC分類】A61K47/14, A61K38/18, A61K9/08, A61P7/06
【公開號】CN105311624
【申請?zhí)枴緾N201510823196
【發(fā)明人】吳貴海, 龐睿, 陸剛, 王海波, 秦瑋瑩, 閆兆磊, 劉文彬, 宿慧, 王帥, 李楊, 丁麗麗, 王璞
【申請人】哈藥集團(tuán)生物工程有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年11月23日