氨溴索沙丁胺醇溶液劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇溶液劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤?、支氣管、肺部及胸腔，病?輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國(guó)內(nèi)外的慢性阻塞性肺?。ê?jiǎn)稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。⒅?管哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無(wú)減。
[0003] 根據(jù)2006年全國(guó)部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng) 疾?。ú话ǚ伟┰诔鞘械乃劳霾∫蛑姓嫉谒奈唬?3. 1 % )，在農(nóng)村占第三位（16. 4% )。 由于大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因 素，使近年來(lái)呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高 不下（40歲以上人群中超過8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢(shì)。肺血 栓栓塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問題，肺動(dòng)脈高壓近年來(lái)也日益受到關(guān)注。肺部彌漫 性間質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)?肺部感染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底以來(lái)，在我國(guó)及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性 非典型肺炎（嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率 高，又缺乏針對(duì)性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在 多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的靶器官也是肺。 這正說明呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)我國(guó)人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反 式_4-[ (2-氨基3, 5-二溴芐基）氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基，環(huán)己基對(duì)位引入反式羥基），毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴 索是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國(guó)上 市，隨后在法國(guó)、意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改 善排痰，并具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨溴索在臨床上 可以調(diào)節(jié)黏液與黏漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋痰液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它 也可以促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo)；促進(jìn)抗生素向組織 滲透，以提高濃度，增強(qiáng)殺菌作用；抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，以減輕炎癥反應(yīng)；與支氣管 解痙物質(zhì)協(xié)同，以提高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常 分泌的急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部 手術(shù)的輔助治療，具有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)， 為最常用的祛痰藥之一。近幾年在我國(guó)主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前。
[0005] 硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學(xué) 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平 滑肌的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對(duì)支氣 管擴(kuò)張作用較強(qiáng)，而對(duì)心臟的β?-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于 防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支 氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善 病人癥狀，解痙、平喘、祛痰，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用；較長(zhǎng) 時(shí)間應(yīng)用可導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)β受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無(wú) 效的耐藥現(xiàn)象。
[0006] 硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分在同一個(gè)最小制劑單位中，長(zhǎng)期保存時(shí)， 由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此會(huì)降低效果或增加副作用，產(chǎn) 品穩(wěn)定性不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 考慮到鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的協(xié)同作用，本發(fā)明的目的即是提供一種安全 有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng) 疾病的氨溴索沙丁胺醇溶液劑。
[0008] 在研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)，在制劑的制備時(shí)適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的穩(wěn)定性和生物利用度，對(duì)于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0009] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：
[0010] -種氨溴索沙丁胺醇溶液劑，由下列重量的組分制成：
[0011] 硫酸沙丁胺醇：8_10g ;
[0012] 鹽酸氨溴索：15_20g ;
[0013] 泊洛沙姆 188:8-10g ;
[0014] 葡甲胺：6-8g;
[0015] 甘露醇：2_4g;
[0016] 丙二醇：10-15g;
[0017] 對(duì)羥基苯甲酸甲酯：〇. 5_lg ;
[0018] 矯味劑：6-8g;
[0019] 純化水：加至5L。
[0020] 優(yōu)選處方為：
[0021] 硫酸沙丁胺醇：IOg ;
[0022] 鹽酸氨溴索：20g ;
[0023] 泊洛沙姆 188:8g;
[0024] 葡甲胺：8g;
[0025]甘露醇：4g ;
[0026] 丙二醇：15g;
[0027] 對(duì)羥基苯甲酸甲酯：lg;
[0028] 矯味劑：8g ;
[0029] 純化水：加至5L。
[0030] 所述的矯味劑選自山梨醇、蔗糖、糖精鈉、阿司帕坦和甜菊苷中的一種或幾種。
[0031] 其制備方法為：
[0032] 1)稱取處方量60-80 %的純化水，加入處方量的鹽酸氨溴索，攪拌使其溶解完全， 繼續(xù)加入處方量的硫酸沙丁胺醇、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇和丙二醇，45-55Γ下攪拌 15-25min至全部溶解；
[0033] 2)加純化水至全量，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯和矯味劑，攪拌溶解，用0. 45 μ m微孔 濾膜過濾，灌裝，封口，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。
[0034] 優(yōu)選的制備方法為：
[0035] 1)稱取處方量80 %的純化水，加入處方量的鹽酸氨溴索，攪拌使其溶解完全，繼 續(xù)加入處方量的硫酸沙丁胺醇、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇和丙二醇，50°C下攪拌20min 至全部溶解；
[0036] 2)加純化水至全量，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯和矯味劑，攪拌溶解，用0. 45 μ m微孔 濾膜過濾，灌裝，封口，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。
[0037] 本發(fā)明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇溶液劑的活性成分含量顯著增加；穩(wěn)定 性大幅提高；因此質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾 病。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注