連三七中藥口服制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及連三七中藥口服制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 中國目前有糖尿病患者4000萬人以上，這個(gè)數(shù)字在最近10年中增長(zhǎng)了 5倍。這 種因血糖紊亂造成的疾病死亡已經(jīng)成為中國人死亡的主要原因之一,僅次于心腦血管疾病 和癌癥。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病的病因主要是：飲食不節(jié)；情志失調(diào)；腎陰虧虛。糖尿病是多種原 因所致的一種代謝紊亂綜合癥，以胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足導(dǎo)致血糖、尿糖升高為特點(diǎn)，中醫(yī) 謂之消渴證，臨床出現(xiàn)多飲、多食、多尿、消瘦疲勞等癥狀，尤其中年人以倦怠乏力，夜尿頻 多為主證，若長(zhǎng)期西藥控制，便會(huì)出現(xiàn)抗體，?？梢l(fā)心、腦血管、腎、眼底、視網(wǎng)膜及神經(jīng)系 統(tǒng)病變，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒高滲性昏迷等并發(fā)癥。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病的病因主要是：飲 食不節(jié)；情志失調(diào)；腎陰虧虛。
[0003] 本發(fā)明的目的根據(jù)祖國中醫(yī)中藥理論，結(jié)合糖尿病的藥理提供一種用于降血糖中 藥口服制劑及其制備方法。該中藥口服制劑為兩種中藥有效成分合用，對(duì)陰虛內(nèi)熱型糖尿 病有清熱養(yǎng)陰之功效，能明顯減輕多飲多食多尿癥狀，使患者恢復(fù)理想體重；本藥還具有 益氣功效，能有效改善乏力癥狀，同時(shí)活血化瘀通絡(luò)，對(duì)糖尿病微血管病變導(dǎo)致的糖尿病腎 病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變都有良好療效；另外本方還能增加機(jī)體抵抗 力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而對(duì)糖尿病并發(fā)的各種感染均有很好的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 1、本發(fā)明提供連三七中藥口服制劑，其特征在于含有兩種中藥材：中藥A和中藥 B。中藥A為三七總皂甙·含量為50%~90%，中藥B為黃連生物堿，含量為50%~90%。 其組分配比（重量份）以生藥計(jì)：A : B-IO : 90~90 : 10。
[0005] 2、本發(fā)明還提供連三七中藥口服制劑的制備方法，其特征在于：中藥材A活性成 分和中藥材B活性成分的制備方法如下：
[0006] 中藥材A活性成分制備方法：將含總皂甙8, 78%的三七粉末用工業(yè)乙醇分次提 取，過濾，合并，將濾液減壓回收乙醇至一定量，加水繼續(xù)回收至無醇味，濃縮液中加水，使 每1ml藥液相當(dāng)于Ig生藥，使藥液通過預(yù)處理好的D im大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無 色，改用50%乙醇洗脫，TLC檢查洗脫重點(diǎn)，洗脫液中加入1 %活性炭，回流脫色30min，趁 熱過濾，冷卻，使濾液通過鋪有少量中興氧化鋁的漏斗，減壓回收乙醇，將流浸膏在水浴上 蒸至粘稠狀，真空干燥，即成為三七總皂甙（提取率88%以上）；中藥材B活性成分制備方 法：取B藥材，加入酸醇溶液，回流1~2h，過濾，濾渣重復(fù)提取2次，濾液濃縮至原體積1/2 后不斷攪拌下加入固體工業(yè)食鹽（為總體積的10% )，用生石灰調(diào)ph9~10,過濾，濾液以 HCl調(diào)phi~2,攪拌，靜置；過濾干燥得粗品，經(jīng)水重結(jié)晶，而獲得精品。
[0007] 3、本發(fā)明一種降血糖中藥口服制劑，經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，該中藥口服制劑不僅能有 效改善患者多飲、多食、多尿、腰酸、五心燥熱、肢涼等自覺癥狀，還能有效控制空腹和餐后 血糖，改善各項(xiàng)生化指標(biāo)。
[0008] 4、本發(fā)明中藥口服制劑為兩種中藥有效成分合用，對(duì)陰虛內(nèi)熱型糖尿病有清熱養(yǎng) 陰之功效，能明顯減輕多飲多食多尿癥狀，使患者恢復(fù)理想體重；本藥還具有益氣功效，能 有效改善乏力癥狀，同時(shí)活血化瘀通絡(luò)，對(duì)糖尿病微血管病變導(dǎo)致的糖尿病腎病、糖尿病視 網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變都有良好療效；
[0009] 另外本方還能增加機(jī)體抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功；因而對(duì)糖尿病并 發(fā)的各種感染均有很好的作用。
[0010] 藥物作用機(jī)理
[0011] 本發(fā)明中藥口服制劑可降低腹腔內(nèi)注射鏈脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提 高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰島素含量，且這些作用明顯優(yōu)于優(yōu)降 糖；具有降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同時(shí)提高胰腺內(nèi)GSH-Px的活 性，從而抑制糖尿病大鼠體內(nèi)的氧自由基反應(yīng)；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功 能的紊亂狀態(tài)的作用。
[0012] 本發(fā)明中藥口服制劑對(duì)陰虛內(nèi)熱型糖尿病有清熱養(yǎng)陰之功效，能明顯減輕多飲多 食多尿癥狀，使患者恢復(fù)理想體重。還具有益氣功效，能有效改善乏力癥狀，同時(shí)活血化瘀 通絡(luò)，對(duì)糖尿病微血管病變導(dǎo)致的糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變都 有良好療效。能增加機(jī)體抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而對(duì)糖尿病并發(fā)的各 種感染均有很好的作用。
[0013] 藥理研究資料
[0014] 1.藥效學(xué)資料：
[0015] 為證實(shí)本發(fā)明中藥口服制劑治療糖尿病的有效性以及探討其作用機(jī)制，我們應(yīng)用 鏈脲菌素腹腔內(nèi)注射復(fù)制大鼠糖尿病模型，并對(duì)大鼠的血液及某些組織作了一系列實(shí)驗(yàn)。 這些實(shí)驗(yàn)包括有：糖耐量、血清胰島素含量、血漿果糖胺含量、血紅蛋白和組織蛋白的糖化 值、脂質(zhì)過氧化物（LPO)含量、超氧化物歧化酶（SOD)活性、谷胱甘肽氧化物酶（GSH-PX)活 性、血漿睪酮和雌二醇含量。結(jié)果顯示本發(fā)明中藥口服制劑可降低腹腔內(nèi)注射鏈脲菌素所 致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰島素含 量，且這些作用明顯優(yōu)于優(yōu)降糖；具有降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同 時(shí)提高胰腺內(nèi)GSH-Px的活性，從而抑制糖尿病大鼠體內(nèi)的氧自由基反應(yīng)；具有改善雄性和 雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊亂狀態(tài)的作用。
[0016] 表1.鏈脲菌素腹腔注射3天后各組大鼠血糖含量和糖耐量（X土SD，η = 10)
[0017]
[0018] 注：a與正常對(duì)照組相比，Ρ〈0· 0001
[0019] 表2.各組大鼠血漿胰島素含量、血漿果糖胺和Hb糖化值及胰腺和腎蛋白糖化值 的
[0020] 檢測(cè)結(jié)果（X土SD，η = 10)
[0022] 注：a與模型對(duì)照組相比，Ρ〈0. 0001 ;與正常對(duì)照組相比，bp〈0. 0001，Τ〈0. 01 ;與優(yōu) 降糖組比較，dP〈〇. 01
[0023] 各組大鼠血漿LPO含量、SOD和GSH-Px活性的測(cè)定結(jié)果
[0024] 表3各組大鼠血漿LPO含量、SOD和GSH-Px活性的測(cè)定結(jié)果（X土SD，η = 10)
[0025]
[0026] 注：a與模型對(duì)照組相比，P〈0. 0001 ;與正常對(duì)照組相比，bp〈0. 0001，Τ〈0. 01 ;與優(yōu) 降糖組比較，dP〈〇. 01
[0027] 2.安全性試驗(yàn)資料
[0028] 急性毒理學(xué)研究
[0029] 體重18_22g昆明種小白鼠各20只、雌雄各半、給予最大容積和最大濃度膠囊劑灌 胃和腹腔內(nèi)注射，連續(xù)觀察7天。本發(fā)明膠囊劑灌胃（總給藥量為66. 66g/Kg)小鼠未出現(xiàn) 任何異常表現(xiàn)并無一例死亡。因此奉發(fā)明膠囊劑灌胃給藥LD50>66.66g/Kg。腹腔內(nèi)注射藥 物（總的給藥量為12. 5g/Kg)，連續(xù)觀察7天，小鼠于給藥后5-10min出現(xiàn)扭體反應(yīng)，無一例 死亡。
[0030] 長(zhǎng)期毒理學(xué)研究
[0031] 為了研究本發(fā)明中藥口服制劑對(duì)動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性作用，我們應(yīng)用三種不同劑量的 本發(fā)明膠囊劑（劑量分別為：20.0/kg，10.0g/kg，5.0g/kg)連續(xù)給Wistar大鼠灌胃3個(gè) 月，每周6次，正常對(duì)照組給予相同容積的生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)期間大鼠無死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 證實(shí)，各劑量組大鼠和正常對(duì)照組大鼠的一般狀態(tài)，外觀體征，行為活動(dòng)、糞便性狀等均無 明顯異常表現(xiàn)。各劑量組大鼠血尿常規(guī)、血液生化學(xué)及會(huì)腎功能等項(xiàng)指標(biāo)無異常，而且與正 常對(duì)照組大鼠相比統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著差異。大劑量組（20.0 g/kg)大鼠的主要臟器如心、肝、脾、 肺、腎上腺、睪丸、子宮等臟器經(jīng)肉眼和光鏡下觀察無明顯異常，而且各劑量組大鼠的各臟 器指數(shù)與正常對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)揭示20.0 g/kg. d的劑量（此劑量為臨床等效劑 量的100倍）為安全劑量范圍。
[0032] 3.臨床研究資料
[0033] 兩組治療前中醫(yī)證候積分比較
[0035] 經(jīng)t檢驗(yàn)：各組中醫(yī)癥狀積分值P>0. 05,有可比性。
[0036] 兩組臨床癥侯治療后比較
[0038] 結(jié)果=X21 m = 7. 65P〈0.0 lX211 m = 4· 33Ρ〈0· 05
[0039] 從表中可知：中藥I組的中醫(yī)臨床癥侯經(jīng)過治療后，治療I組總有效率達(dá)90. 5%， 與西藥II組比較，有顯著性P〈〇. 01~0.05。
[0040] 兩組化驗(yàn)指標(biāo)變化
[0042] 注：*P〈0. 05**P〈0. 01***P〈0. 001 Λ組間比較：P〈005,下同
[0043] 以上指標(biāo)表明，兩組藥物自身比較，對(duì)血糖、餐后2h血糖均有使其下降作用 (Ρ〈0· 05 ~0· 01) 〇
[0044] 組間比較，I組、II組比較，在降低空腹血糖及餐后2h血糖上有顯著性差異
[0045] 兩組血生化指標(biāo)變化
[0047] 從表可知，經(jīng)服用本發(fā)明膠囊劑后，患者在血胰島素含量上有所提高，自身比較有 顯著差異，而服用優(yōu)降糖組的胰島素水平比治療前反而有所降低。
[0048] 各組病人果糖胺和糖化血紅蛋白的含量在實(shí)驗(yàn)后均有下降，有顯著差異，其中本 發(fā)
[0049] 明膠囊劑組的糖化血紅蛋白的含量接近于正常。
[0050] 各組男病人治療前后血漿雌二醇及睪酮含量變化（X土 S)
[0052] 注：自身比較 *Ρ〈0· 05，**P〈0. 01
[0053] 各組女病人治療前后血漿雌二醇及睪酮含量變化（X土S)
[0055] 由表可知各組男性病人在實(shí)驗(yàn)前雌二醇均高于正常組，睪酮均低于正常組，同時(shí) 雌二醇與睪酮的比值（E a/T)也高子正常組；服用本發(fā)明膠囊劑后雌二醇含量明顯降低，睪 酮含量明顯升高，因而E/Γ也顯著降低；然而優(yōu)降糖組的病人，此三項(xiàng)指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)前后均無 明顯變化。
[0056] 四、臨床研究綜述
[0057] 經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明中藥口服制劑不僅能有效改善患者多飲、多食、多尿、腰 疫、五心煩熱、肢涼等自覺癥狀，還能有效的控制空腹和餐后血糖，改善各項(xiàng)生化指標(biāo)。
[0058] 本發(fā)明膠囊劑中醫(yī)癥候總有效率為90. 5%，其中顯效率為42. 3%。對(duì)照組顯效率 為33. 3%總有效率為66. 6%。治療I組與對(duì)照組比較，有顯著性差異而單從癥候角度分析， 治療組對(duì)氣陰兩虛證如乏力、五心煩熱效果更好。
[0059] 治療糖尿病及慢性并發(fā)癥臨床療效可靠。服用本發(fā)明膠囊劑病人（I組）的血漿胰 島素含量有顯著升高。病人的糖化血紅蛋白含量接近于正常水平。服用優(yōu)降糖（II組）的 病人的胰島素水平與實(shí)驗(yàn)前相比反而明顯降低，病人的糖化血紅蛋白含量高于正常水平。
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