富馬酸盧帕他定掩味干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種富馬酸盧帕他定掩味干混懸劑的制備方 法及其在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 過(guò)敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，它是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病?？煞譃榧竟?jié)性和長(zhǎng)年性 兩種。其主要癥狀為打噴曖、流涕、鼻塞及鼻咽搔癢等。病因與社會(huì)環(huán)境有關(guān)。隨著工業(yè)化 進(jìn)展、現(xiàn)代生活方式和人類生態(tài)環(huán)境的急劇變化，過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病率有全球增長(zhǎng)趨勢(shì)，其 發(fā)病率約占人口的5-50 %。一項(xiàng)哮喘和變態(tài)反應(yīng)疾病的國(guó)際調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展中國(guó)家，青少 年季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患病率高達(dá)50%。在歐洲、美國(guó)和澳大利亞發(fā)病率也很高。僅美國(guó)患 者就超過(guò)1470萬(wàn)。我國(guó)1998年報(bào)道，過(guò)敏性鼻炎患病率為6. 32%，據(jù)此推算，現(xiàn)在患者已 超過(guò)8000萬(wàn)，但由于患者自我保護(hù)意識(shí)較差，就醫(yī)條件的限制，每年此類病人口診人數(shù)僅 有800萬(wàn)，只相當(dāng)于患者的十分之一。
[0003] 目前我國(guó)臨床上治療過(guò)敏性鼻炎藥物而言，主要有抗組胺藥物氯苯那敏（撲而 敏）、阿司咪挫（息斯敏）、特非那定（敏迪）、西替利嗦（仙特敏）、氯雷他定（克敏能）等， 品種相對(duì)較少。撲而敏有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，可引起嗜睡和乏力，息斯敏、敏迪可引起嚴(yán)重的 屯、臟毒性，盡管如此，運(yùn)=個(gè)品種目前仍在臨床上大量使用。
[0004] 富馬酸盧帕他定，英文名rupatadinefumarate,化學(xué)名為8-氯-11-(1-[巧-甲 基-3-化晚基）甲基]-4-亞贓晚基）-6, 11-二氨-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[l，2-b]化晚反式 下締二酸鹽，是唯一一種具有抗組胺和血小板括抗活化因子雙重作用的抗過(guò)敏藥物，由西 班牙化iach公司研制開(kāi)發(fā)。較西替利嗦和氯雷他定具有一定的優(yōu)勢(shì)，在臨床上能有效地緩 解季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎的癥狀，尤其對(duì)治療兒童過(guò)敏性鼻炎、持續(xù)性流鼻涕有良好 效果。迄今為止，富馬酸盧帕他定兒童用制劑僅在國(guó)外上市，上市產(chǎn)品劑型為口服液，規(guī)格 Img/ml，適應(yīng)癥為2-11歲兒童過(guò)敏性鼻炎，持續(xù)性流鼻涕。其處方組成為丙二醇，無(wú)水巧樣 酸，憐酸二氨鋼，糖精鋼，薦糖，尼泊金甲醋，哇嘟黃巧104)，香蕉味調(diào)味劑。
[0005] 熱烙擠出技術(shù)是一種高效、無(wú)污染的綠色藥物制劑工藝技術(shù)，廣泛應(yīng)用于制藥、食 品、化工行業(yè)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了 14個(gè)基于熱烙擠出技術(shù)制備的藥品上 市。熱烙擠出機(jī)核屯、部分由進(jìn)料口、同向轉(zhuǎn)動(dòng)雙螺桿、加熱模塊、冷卻模塊、出料口構(gòu)成。該 技術(shù)通過(guò)加熱、剪切、混合等方式使藥物和高分子載體在烙融狀態(tài)下W分子分散的方式混 合，構(gòu)建微觀形態(tài)下的分子分散體（固體分散體）物理結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到增加難溶性藥物溶出 度、掩味的效果。W固體分散體為主體的口服干混懸劑，藥物分子被高分子載體包裹，因此 在飲用水或唾液環(huán)境中，運(yùn)種微觀的包裹結(jié)構(gòu)可W憑借高分子的特殊性質(zhì)（例如疏水性、 溶解抑依賴性）阻擋或延緩溶液滲入，屏蔽藥物溶出，避免藥物分子與味蕾直接接觸，達(dá)到 徹底掩味的目的。而此類劑型與胃液或模擬胃液環(huán)境接觸后，抑依賴型高分子載體可迅速 溶解，與此同時(shí)，包裹于載體中的藥物分子由于缺少晶格能的束縛，可W迅速溶解，達(dá)到與 同種藥物口服液劑型生物等效的效果。
[0006] 本發(fā)明采用熱烙擠出技術(shù)制備富馬酸盧帕他定固體分散體，采用一種或一種W上 的高分子聚合物作為藥物在固體分散體中的載體，制備過(guò)程實(shí)現(xiàn)了全程無(wú)粉塵、連續(xù)化操 作，制備過(guò)程可在線監(jiān)測(cè)，生產(chǎn)效率高。與矯味劑、助懸劑等混合后即可制成富馬酸盧帕他 定掩味干混懸劑。本發(fā)明所提供的方法制備的富馬酸盧帕他定兒童用掩味干混懸劑，制備 工藝可控、簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明制備的富馬酸盧帕他定掩味干混懸劑比國(guó)外已上市的口服溶液具有明顯 的優(yōu)勢(shì)：
[0008] (1)處方中不需要加入丙二醇、抑菌劑或防腐劑，提高兒童用藥安全性；
[0009] 似掩味效果好，可W減少或避免糖精鋼、薦糖等甜味劑或香精類矯味劑的使用，患 者順應(yīng)性好；
[0010] 樹(shù)物理化學(xué)穩(wěn)定性高、質(zhì)量穩(wěn)定；
[0011] (4)膽存運(yùn)輸方便、攜帶方便；
[001引腳劑量準(zhǔn)確。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是使用適合的高分子載體，應(yīng)用熱烙擠出技術(shù)制備一種富馬酸盧帕 他定的掩味干混懸劑。
[0014] 本發(fā)明使用熱烙擠出技術(shù)制備藥物在高分子載體中的固體分散體，在固體分散體 中，藥物可WW無(wú)定形態(tài)、分子分散態(tài)、晶體態(tài)等物理狀態(tài)存在。
[0015] 本發(fā)明中使用的熱烙擠出設(shè)備是指同向雙螺桿熱烙擠出機(jī)，例如德國(guó)賽默費(fèi)舍爾 (ThermoFisher)公司出產(chǎn)的ProcessII、MiniL油型熱烙擠出機(jī)。熱烙擠出設(shè)備由擠出腔 體、雙螺桿、加熱模塊、冷卻模塊、物料入口模塊、物料出口模塊構(gòu)成，其中雙螺桿包含于擠 出腔體內(nèi)，加熱模塊和冷卻模塊可直接加熱或冷卻擠出腔體；擠出腔體分為不同的加熱區(qū) 域，且不同區(qū)域可單獨(dú)設(shè)置加熱溫度。
[001引本發(fā)明熱烙擠出過(guò)程所使用的高分子載體為EudragU"EP0,Koiiidon'4VA64，HPMCsoIupIus，HPMCAS，PVP，HPC等。
[0017] 本發(fā)明中W熱烙擠出技術(shù)制備的固體分散體中藥物與高分子載體的重量比為 1:100至2:1 (w:w)或固體分散體的載藥量為0.9%至67% (w/w)。
[0018] 本發(fā)明所使用高分子載體可W單獨(dú)使用，也可W混合使用?；旌鲜褂肹LCli基i終 EPO和KoUidon?VA64,技此agi;t?EPO與Ko化donBVA64在處方中的重量比為1:10至 10:l(w:w)或EudragU"EPO在此種高分子混合物載體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為9%至91% (w/w)?；旌?使用政Wragit?EPO和HPMC，段id樹(shù)班KEPO與HPMC在處方中的重量比為1:10至10:1 (W:W) 或Eudragh"EPO在此種高分子混合物載體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為9%至91% (w/w)。
[0019] 本發(fā)明所使用的熱烙擠出技術(shù)，在操作過(guò)程中，熱烙擠出機(jī)的所有加熱區(qū)段溫度 設(shè)置為60 °C至230 °C，優(yōu)選為100-230 °C。
[0020] 本發(fā)明所制備的富馬酸盧帕他定掩味干混懸劑的組成包括但不限于熱烙擠出技 術(shù)制備的載藥固體分散體顆?；蚍勰?、助懸劑、矯味劑、填充劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等。
[0021] 所述助懸劑包括但不限于阿拉伯膠、西黃著膠、桃膠、白及膠、果膠、明膠、瓜爾樹(shù) 膠、角叉菜膠、淀粉、海藻酸鋼、甲克素、聚維酬、甲基纖維素、簇甲基纖維素、簇甲基纖維素 鋼、徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑乙基纖維素、卡波姆、微晶纖維素、葡聚糖、聚丙締 酸鋼和娃藻±，助懸劑用量占處方總重量的0. 5% -10% (w/w)。
[0022] 所述矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯己甜、木糖 醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、香蕉糖精、渡蘿糖精、橘子糖精、薄荷糖精、 香蘭素、巧樣香精、樓桃香精、糖精、糖精鋼、薦糖中的一種或幾種，用量占處方總重量的 0.1% -2%(w:w)O
[0023] 所述填充劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、薦糖、甘露醇、微晶纖維 素、硫酸巧、憐酸巧、碳酸巧和碳酸氨巧、木糖醇、山梨醇、葡萄糖。
[0024] 所述崩解劑包括但不限于交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、交聯(lián)簇甲基淀粉鋼、 共聚維酬、低取代徑丙基纖維素、簇甲基纖維素鋼和簇甲基纖維素巧中的一種或多種
[00巧]所述助流劑包括但不限于微粉硅膠和滑石粉。
[0026] 所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸鋒、滑石粉、氨化植 物油、氨華藍(lán)麻油、單硬脂酸甘油醋、聚乙二醇、月桂醇硫酸鋼。
[0027] 本發(fā)明富馬酸盧帕他定掩味干混懸通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0028] 將富馬酸盧帕他定與適量的上述所列高分子載體混合均勻，制備物理混合物，W 熱烙擠出機(jī)在100°C-230°c的操作溫度下擠出富馬酸盧帕他定與高分子的物理混合物而 制備藥物的固體分散體，固體分散體經(jīng)研磨后，與其他輔料混合，最終制成富馬酸盧帕他定 掩味干混懸劑。
[0029] 本發(fā)明所述的富馬酸盧帕他定掩味干混懸粉末或顆粒的流動(dòng)性良好，加水?dāng)埌韬?可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫鶆?、穩(wěn)定的混懸劑，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。
【附圖說(shuō)明】
[0030]圖1為實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中各載藥固體分散體的粉末X射線衍射圖。
[0031] 圖2為實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中各富馬酸盧帕他定兒童用掩味干混懸劑在 pH1.0溶出介質(zhì)中的溶出度測(cè)定結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0032] W下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但是本發(fā)明的范圍