明還提供了在有需要的主體中治療腎小球疾病的方法，其包括施用化合物 6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或藥學(xué)上 可接受的鹽。
[0030] 合適地，有需要的主體是哺乳動物，特別是人。
[0031] 在一個實施方案中，提供了在有需要的主體中治療腎小球疾病的方法，其包括 向所述主體施用治療有效量的化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0032] 在一個具體實施方案中，提供了在有需要的主體中治療局灶性節(jié)段性腎小球硬 化（FSG巧的方法，其包括向所述主體施用治療有效量的化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0033] 如本文所使用，術(shù)語"治療有效量"意指將引發(fā)例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求的組 織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺的量。此外，術(shù)語"治療有效量"意指與沒有接受此類 量的相應(yīng)主體相比導(dǎo)致疾病、病癥或副作用的改善的治療、治愈、預(yù)防或減輕或者疾病或病 癥的進(jìn)展速率降低的任何量。該術(shù)語在其范圍內(nèi)還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。 W34] 還提供了6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腎小球疾病的藥物中的用途。在一個 具體實施方案中，提供了6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲 基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧 的藥物中的用途。應(yīng)當(dāng)理解，6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二 甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可W單獨(dú)采用或與適合于治療腎小球疾病的其 他治療劑組合采用。 W35] 因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了組合產(chǎn)品，其包含6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合 于治療腎小球疾病的一種或多種其他治療劑。 W36] 在一個具體實施方案中，提供了組合產(chǎn)品，其包含6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合 于治療局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧的一種或多種其他治療劑。 W37] 6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷 胺和其他治療活性劑可W-起或分開施用，并且當(dāng)分開施用時，運(yùn)可W同時或W任何順序 相繼進(jìn)行。將選擇6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和其他藥物活性劑的量和施用的相對時機(jī)，W便實現(xiàn) 期望的組合治療效果。
[003引本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，適當(dāng)時，其他治療成分可WW鹽（例如，作為堿金 屬鹽或胺鹽或作為酸加成鹽）或前藥的形式、或作為醋（例如低級烷基醋）、或作為溶劑合 物（例如水合物）使用，W優(yōu)化治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理特性（例如溶解 性）。還應(yīng)當(dāng)清楚的是，適當(dāng)時，所述治療成分可WW光學(xué)純的形式使用。 W39] 在一個實施方案中，提供了組合產(chǎn)品，其包含6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同 ACE抑制劑、ARB和抑制素。
[0040] 在一個進(jìn)一步實施方案中，提供了組合產(chǎn)品，其包含6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同皮 質(zhì)類固醇或巧調(diào)神經(jīng)憐酸酶（calcinerun)抑制劑（例如他克莫司）。
[0041] W下實施例說明本發(fā)明。 陽042] 實施例1 適合于口服施用的6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基 丙基）-煙酷胺（Iosmapimod)的藥物組合物 用于本發(fā)明中使用的代表性組合物顯示于下表中
柳43] 實施例2 原發(fā)性（特發(fā)性）局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧的治療中的關(guān)于Iosmapimod的功 效、安全性和耐受性研究 該評估可W通過治療具有腎病范圍蛋白尿（尿蛋白/肌酸酢扣p/c]比率〉3)和 類固醇抵抗歷史（包括類固醇治療之后蛋白尿的復(fù)發(fā)（n=約20))的FSGS患者來實施。 Losmapimod經(jīng)24周治療期每日口服施用兩次（7. 5mg-日兩次持續(xù)2周，隨后15mg- 日兩次持續(xù)22周）。蛋白尿的主要功效終點(diǎn)通過從第一晨尿樣品評價的化/c比率的測量 來評估，其中響應(yīng)者是在治療結(jié)束時從基線降低50%蛋白尿的患者。通過臨床實驗室評估 (包括肝功能測試和血清肌酸?。⑸w征、ECGs和不良事件監(jiān)測安全性和耐受性。
[0044] 本說明書中引用的所有出版物（包括但不限于專利和專利申請）都通過引用并入 本文，如同各單獨(dú)出版物被明確且單獨(dú)地提到如同完整記載地通過引用并入本文。
【主權(quán)項】
1. 化合物6- (5-環(huán)丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-煙 酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療腎小球疾病。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述腎小球疾病是局灶性節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS)〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述腎小球疾病是糖尿病腎病。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述腎小球疾病是腎小球高血壓。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述腎小球疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、IgA 腎病、古德帕斯丘綜合征、膜性腎病、遺傳性腎臟疾病、感染相關(guān)的腎小球疾病、慢性腎盂腎 炎、Alport綜合征、與淀粉樣變性相關(guān)的結(jié)節(jié)性動脈周圍炎腎炎、由HIV和毒素引起的腎小 球疾病。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其呈游離堿的形式。7. 藥物組合物，其包含化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?3-氟-2-甲基-苯 基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-煙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療腎小球疾病。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其適于口服施用。9. 組合產(chǎn)品，其包含6- (5-環(huán)丙基氨基甲?；?3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲 基丙基）_煙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合于治療腎小球疾病的一種或多種其他治療 劑。10. 在有需要的主體中治療腎小球疾病的方法，其包括向所述主體施用化合物 6- (5-環(huán)丙基氨基甲?；?3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-煙酰胺或其藥學(xué) 上可接受的鹽。 11. 6- (5-環(huán)丙基氨基甲?；?3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-煙酰胺 或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腎小球疾病的藥物中的用途。
【專利摘要】本領(lǐng)域中已知為p38激酶抑制劑的化合物在治療腎小球疾病中的用途。
【IPC分類】A61K45/06, A61K31/455, A61P13/12
【公開號】CN105358148
【申請?zhí)枴緾N201480038296
【發(fā)明人】D.斯普雷徹爾, R.N.維勒特
【申請人】葛蘭素史克知識產(chǎn)權(quán)第二有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2014年7月8日
【公告號】CA2917277A1, EP3019168A1, WO2015004089A1