一種鹽酸美普他酚注射液藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸美普他酚注射液藥物組合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸美普他酸，英文名為Meptazinolhydrochloride,結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 鹽酸美普他酚是一種強效鎮(zhèn)痛藥，其結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，是阿片μ受體的激動劑， 也是μ受體的拮抗劑，與其他鎮(zhèn)痛藥相比，鹽酸美普他酚無成癮性，副作用小。
[0005] 申請?zhí)枮?01110172372. 9的中國專利公開了一種鹽酸美普他酚注射劑，處方中 含有鹽酸美普他酚、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉和注射用水。該產(chǎn)品處方中加入了兩種抗氧 劑，尤其使用了依地酸鈣鈉，其用量需嚴(yán)格控制，稍有不慎可能造成安全隱患；由于未使用 等滲調(diào)節(jié)劑，在使用過程中可能對患者造成刺激反應(yīng)，且存在溶血的風(fēng)險。
[0006] 因此，本領(lǐng)域急切需要一種處方工藝簡單，同時又能確保產(chǎn)品質(zhì)量，安全有效的新 處方及制備工藝，本發(fā)明符合這樣的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述問題，本發(fā)明提供一種新的鹽酸美普他酚注射液藥物組合物及其制備方 法，該處方及制劑工藝簡便，易于操作，制備得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。
[0008] 本發(fā)明提供一種鹽酸美普他酚注射液藥物組合物由鹽酸美普他酚、葡萄糖、醋酸、 醋酸鈉和注射用水組成。
[0009] 進一步的，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計100~ 200g，葡萄糖20~100g，醋酸1~3ml，醋酸鈉1~5g，注射用水加至1000ml~2000ml。
[0010] 其中，每單位制劑中鹽酸美普他酚以美普他酚計含量為1ml: 100mg或2ml: 200mg。
[0011] 優(yōu)選的，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計l〇〇g，葡 萄糖50g，醋酸lml，醋酸鈉lg，注射用水加至1000ml。
[0012] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計100g，葡萄 糖50g，醋酸lml，醋酸鈉5g，注射用水加至1000ml。
[0013] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計100g，葡萄 糖50g，醋酸2ml，醋酸鈉3g，注射用水加至1000ml。
[0014] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計100g，葡萄 糖50g，醋酸3ml，醋酸鈉5g，注射用水加至1000ml。
[0015] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計200g，葡萄 糖100g，醋酸lml，醋酸鈉lg，注射用水加至2000ml。
[0016] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計200g，葡萄 糖l〇〇g，醋酸2ml，醋酸鈉5g，注射用水加至2000ml。
[0017] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計200g，葡萄 糖100g，醋酸lml，醋酸鈉5g，注射用水加至2000ml。
[0018] 或者，每1000支組合物由以下組分組成：鹽酸美普他酚以美普他酚計200g，葡萄 糖l〇〇g，醋酸3ml，醋酸鈉5g，注射用水加至2000ml。
[0019] 本發(fā)明還公開了一種鹽酸美普他酚注射液藥物組合物的制備方法，該方法包括以 下步驟：
[0020] (1)配液：取處方量80%的注射用水，控制注射用水溫度在40-50°C，充氮至水中 溶氧量低于2. 0mg/L時，加入處方量鹽酸美普他酚、葡萄糖、醋酸、醋酸鈉，攪拌至溶解完 全，補加注射用水至全量攪拌混合均勻。
[0021] (2)脫炭過濾：加入活性炭，攪拌吸附20min;
[0022] (3)除菌過濾：將上述配好的藥液用"0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜 +0. 22μm聚醚砜膜"串聯(lián)的除菌過濾器精濾；
[0023] (4)充氮灌封：控制氮氣流量為10~15L/min;
[0024] (5)滅菌：采用121°C濕熱蒸汽滅菌12min。
[0025] 本發(fā)明提供的鹽酸美普他酚注射液具有以下優(yōu)點：
[0026] (1)本發(fā)明處方比較簡單，只使用了少量的醋酸-醋酸鈉作為緩沖體系，既能控制 藥液pH值在合理的范圍內(nèi)，同時還避免了鹽酸美普他酚注射液在放置過程中降解，產(chǎn)品質(zhì) 量顯著提高；
[0027] (2)本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)省略了抗氧劑的使用，避免了由依地酸鈣鈉引起的不良反 應(yīng)，安全性得以保證；
[0028] (3)制備過程中先后兩次充氮，大大改善了產(chǎn)品質(zhì)量，有關(guān)物質(zhì)和溶液顏色均顯著 優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【具體實施方式】
[0029] 以下結(jié)合試驗例和實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并非對本發(fā)明的限 制，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0030] 配液溫度研究試驗
[0031] 取4個100ml的燒杯并進行編號，分別加入溫度為40~50°C、50~60°C、60~ 70°C、70~80°C的注射用水各100ml，向注射用水中充氮5min。每個燒杯中加入10g的 鹽酸美普他酚（以美普他酚計），5g葡萄糖，0.lml的醋酸，0.5g的醋酸鈉，攪拌使溶解，再 加入0. 03g活性炭，攪拌吸附20min，制成鹽酸美普他酸濃度為lml:100mg的溶液4份，用 0. 22μm的微孔濾膜濾過，充氮灌封于lml安瓿瓶中，采用121°C濕熱滅菌12min，試驗方案 見表1。并將制得的樣品于影響因素試驗條件下放置10天，考察溶液的pH值、溶液顏色和 有關(guān)物質(zhì)。試驗結(jié)果見表2。
[0032] 表1配液溫度考察試驗方案
[0033]
[0034] 表2配液溫度考察結(jié)果
[0037] 從表2可以看出，配液溫度在48. 5°C時，制得的注射液澄清無色，有關(guān)物質(zhì)較低， 且在高溫和光照條件下放置10天后，有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化。配液溫度在56. 3°C時， 制得的藥液也澄清無色，但有關(guān)物質(zhì)量明顯大于48. 5°C配制的溶液，在高溫和光照條件下 放置10天后，溶液顏色加深，有關(guān)物質(zhì)略有增長；在65. 3°C和74. 5°C溫度下配制的藥液，溶 液顏色均較深，有關(guān)物質(zhì)量遠遠大于前兩組配液溫度制得的藥液，且在放置過程中有關(guān)物 質(zhì)增長較快?？梢?，在上述4中配液溫度下，溫度越低，制得的藥液質(zhì)量越高，穩(wěn)定性越好。 因此為保證本品質(zhì)量穩(wěn)定，本發(fā)明控制配液溫度為40°C~50°C。
[0038] 溶液溶解氧研究
[0039] 為了確定溶氧量與產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，我們采用充氮方式降低注射用水中的溶 氧量，考察溶氧量與產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系。
[0040] 實驗方案：取5個100ml的燒杯分別加入注射用水各100ml，對每個燒杯的注射用 水分別進行不充氮、充氮lmin、充氮3min、充氮5min、充氮lOmin處理后，測定注射用水的溶 氧量；于每個燒杯中分別加入10g的鹽酸美普他酚（以美普他酚計），5g葡萄糖，0.lml的 醋酸，〇. 5g的醋酸鈉，攪拌使溶解，再加入0. 03g活性炭，攪拌吸附20min，制成鹽酸美普他 酚濃度為lml:lOOmg的溶液4份，用0. 22μm的微孔濾膜濾過，充氮灌封于lml安瓿瓶中， 121°C濕熱滅菌12min。對上述樣品進彳丁有關(guān)物質(zhì)和溶液顏色考察，試驗結(jié)果見表3。
[0041] 表3溶氧量控制限度確定的試驗結(jié)果
[0042]
[0043] 從試驗結(jié)果可以看出，未充氮時，注射用水溶氧量較高，有關(guān)物質(zhì)量明顯大于經(jīng)過 充氮的藥液，且超過規(guī)定的雜質(zhì)限度，溶液顏色較深；隨著充氮時間延長，注射用水溶氧量 降低，溶液顏色變淺，有關(guān)物質(zhì)量降低，說明通過充氮降低溶氧量能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量；并 且將溶氧量控制在2. 02mg/L或0. 53mg/L時，制得的注射液溶液澄清無色，有關(guān)物質(zhì)量很 低，因此我們選擇配液時控制注射用水溶氧量在2.Omg/L以下。
[0044] 下述實施例均能實現(xiàn)上述試驗的效果：
[0045] 實施例1鹽酸美普他酚注射液處方（以1000支計）
[0046]
[0047] 制備工藝：
[0048] 取800ml注射用水，控制注射用水的溫度在40°C,充氮至注射用水溶氧量低于 2.Omg/L時，分別加入lOOg鹽酸美普他酚（以美普他酚計），50g葡萄糖，lml醋酸和lg醋 酸鈉，攪拌使其完全溶解，補加注射用水至l〇〇〇ml;再加入0. 3g活性炭，攪拌吸附20min; 用"0. 45μm聚丙烯膜+0. 22μm聚醚砜膜+0. 22μm聚醚砜膜"串聯(lián)的除菌過濾器精濾；控 制灌封氮氣流量為15L/min，按每支1. 0ml灌封于lml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121°C濕 熱蒸汽滅菌12min，得到鹽酸美普他酸注射液，規(guī)格為lml:100mg。
[0049] 實施例2鹽酸美普他酚注射液處方（以1000支計）
[0050]
[0051] 制備工藝：
[0052] 取800ml注射用水，控制注射用水的溫度在40°C,充氮至注射用水溶氧量低于 2.Omg/L時，分別加入100g鹽酸美普他酚（以美普他酚計），50g葡萄糖，lml醋酸和5g醋 酸鈉，攪拌使其完全溶解，補加注射用水至l〇〇〇ml;再加入0. 3g活性炭，攪拌吸附20min; 用"0. 45μm聚丙烯膜+0. 22μm聚醚砜膜+0. 22μm聚醚砜膜"串聯(lián)的除菌過濾器精濾；控 制灌封氮氣流量為14L/min，按每支1. 0ml灌封于lml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121°C濕 熱蒸汽滅菌12min，得到鹽酸美普他酸注射液，規(guī)格為lml:100mg。
[0053] 實施例3鹽酸美普他酚注射液處方（以1000支計）
[0054]
[0055] 制備工藝：
[0056] 取800ml注射用水，控制注射用水的溫度在45°C,充氮至注射用水溶氧量低于 2. 0mg/L時，分別加入100g鹽酸美普他酚（以美普他酚計），50g葡萄糖，2ml醋酸和3g醋 酸鈉，攪拌使其完全溶解，補加注射用水至1000ml;再加入0. 3g活性炭，攪拌吸附20min; 用"0. 45μm聚丙烯膜+0. 22μm聚醚砜膜+0. 22μm聚醚砜膜"串聯(lián)的除菌過濾器精濾；控 制灌封氮氣流量為12L/min，按每支1. 0ml灌封于lml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121°C濕 熱蒸汽滅菌12min，得到鹽酸美普他酸注射液，規(guī)格為lml:100mg。
[0057] 實施例4鹽酸美普他酚注射液處方（以1000支計）
[0058]
[0059] 制備工藝：
[0060] 取800ml注射用水，控制注射用水的溫度在50°C,充氮至注射用水溶氧量低于 2.Omg/L時，分別加入100g鹽酸美普他酚（以美普他酚計），50g葡萄糖，3ml醋酸和5g醋 酸鈉，攪拌使其完全溶解，補加注射用水至l〇〇〇ml;再加入0. 3g活性炭，攪拌吸附20min; 用"0. 45μm聚丙烯膜+0. 22μm聚醚砜膜+0. 22μm聚醚砜膜"串聯(lián)的除菌過濾器精濾；控 制灌封氮氣流量為l〇L/min，按每支1. 0ml灌封于lml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121°C濕 熱蒸汽滅菌12min，得到鹽酸美普他酸注射液，規(guī)格為lml:100mg。
[0061] 實施例5鹽酸美普他酚注射液處方（以1000支計）
[0062]
[0063]
[0064] 制備工藝：