一種鹽酸多培沙明注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療慢性心衰惡化和圍術(shù)期心衰的注射液， 特別是涉及一種鹽酸多培沙明注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】[0002] 鹽酸多培沙明是一種新合成的兒茶酚胺類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與多巴胺相似，有很強(qiáng)的β2 腎上腺素能受體興奮作用，但對多巴胺DA1和DA2受體以及β1腎上腺素能受體的興奮作 用較弱；尚能抑制神經(jīng)元對兒茶酚胺的攝取。本品的正性頻率作用和正性肌力作用是通過 藥物間接興奮β1腎上腺素能受體，提高壓力感受器的反射活性，抑制去甲腎上腺素的再 攝取，以及直接興奮心臟β2腎上腺素能受體而產(chǎn)生的。本品還能增加腎臟、心肌和骨骼肌 的血流量。臨床主要適用于急性心衰和心臟手術(shù)后心輸出量低的病人。
[0003] 本品pH在2. 0~4. 0之間時，藥液含量穩(wěn)定，pH大于5時，配液后含量即下降10%。 但本品臨床上的用法為同〇. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液配伍后使用，我國藥典規(guī) 定0. 9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液的pH限度分別為4. 5~7. 0和3. 5~6. 5,本品在與 其配伍后，很容易出現(xiàn)藥液pH高于5的情況，因此配伍后藥液的含量不穩(wěn)定，很難保證臨床 療效與安全性。因此本專利旨在開發(fā)一種pH適用范圍更寬，臨床應(yīng)用更安全有效的鹽酸多 培沙明組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的，是提供一種同0. 9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍后含量 穩(wěn)定的鹽酸多培沙明注射液。
[0005] 本發(fā)明的另一目的，是提供上述注射液的制備方法。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，療效好。
[0006] 采用的技術(shù)方案是： 一種鹽酸多培沙明注射液，由鹽酸多培沙明、絡(luò)合劑和溶劑組成，組成的注射液具有特 定的pH值，分裝在每支安瓿瓶中。
[0007] 上述的絡(luò)合劑是精氨酸。
[0008] 上述的絡(luò)合劑的用量同鹽酸多培沙明的比例為3~5 :1 (摩爾比）， 優(yōu)選為3 :1 (摩爾比)。
[0009] 上述的pH值為5~7,優(yōu)選為6. 5。
[0010] 上述的每支安瓿瓶的鹽酸多培沙明注射液，以鹽酸多培沙明計 50mg、精氨酸61mg、加注射用水至5ml制成。
[0011] -種鹽酸多培沙明注射液制備方法，是在70%總體積的注射用水中，加入處方量 的鹽酸多培沙明和精氨酸，攪拌溶解后加注射用水定容至全量。加入總體積0. 2%的活性 炭，攪拌15min后過0. 22μηι濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中，充氮恪封，121°C滅菌 15min〇
[0012] 本發(fā)明取得的積極效果是： 1、本發(fā)明提供的藥物組合物，pH值在5~7,使配伍后穩(wěn)定，含量不下降，更適用于臨床 用藥。
[0013] 2、本發(fā)明提供的藥物組合物處方簡單，無需添加依地酸鈣鈉。
[0014] 3、本發(fā)明提供的藥物組合物中的精氨酸為人體內(nèi)源物質(zhì)，且用量合理，因此安全 性高。精氨酸用量安全。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)勢 本發(fā)明開發(fā)了一種鹽酸多培沙明組合物，解決了鹽酸多培沙明在pH高于5. 0時含量下降的問題，使得藥液配伍后雖pΗ高于5,但含 量穩(wěn)定，臨床應(yīng)用更安全有效。因鹽酸多培沙明水溶液在pH小于4 時更穩(wěn)定，因而大部分常規(guī)研究均是將其注射液的pH調(diào)節(jié)在4以下， 但本發(fā)明驚奇的發(fā)現(xiàn)當(dāng)組分中含有精氨酸時，即可以實(shí)現(xiàn)在pH高于5時鹽酸多培沙明 的含量穩(wěn)定性，因此本發(fā)明是具備開創(chuàng)性的，為鹽酸多培沙明在臨床的應(yīng)用提供了更可靠 的保障。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1
制備工藝：在35L注射用水中加入鹽酸多培沙明50g、精氨酸41g，攪拌溶解后再加注射 用水至50L，加入10g活性炭，攪拌15min后過0. 22μm濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中， 充氮恪封，121°C滅菌15min。
[0017] 實(shí)施例2
制備工藝：在35L注射用水中加入鹽酸多培沙明50g、精氨酸61g，攪拌溶解后再加注射 用水至50L，加入10g活性炭，攪拌15min后過0. 22μm濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中， 充氮恪封，121°C滅菌15min。
[0018] 實(shí)施例3
制備工藝：在35L注射用水中加入鹽酸多培沙明50g、精氨酸81g，攪拌溶解后再加注射 用水至50L，加入10g活性炭，攪拌15min后過0. 22μm濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中， 充氮恪封，121°C滅菌15min。
[0019] 實(shí)施例4
制備工藝：在35L注射用水中加入鹽酸多培沙明50g、精氨酸101g，攪拌溶解后再加注 射用水至50L，加入10g活性炭，攪拌15min后過0. 22μm濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶 中，充氮恪封，121°C滅菌15min。
[0020] 按本發(fā)明實(shí)施例1、2、3和4各制做一批鹽酸多培沙明注射液，批號分別為01、 02、03、04批（四批處方中精氨酸與主藥的摩爾比分別為2:1、3:1、4:1、5:1)，并以市售樣品 為參比制劑，以外觀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)，以及同0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄 糖注射液配伍后0、1、2、4小時的含量、pH值，為主要評價指標(biāo)，考察絡(luò)合劑的合理用量，檢 測結(jié)果見表1，2,3,4,5,6。同時對該四批樣品和市售樣品進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)考察(高溫 60°C、凍融、光照45001x±5001x)，進(jìn)一步論證了本發(fā)明處方和工藝的合理性，具體試驗(yàn)操 作根據(jù)中國藥典2010版二部附錄"藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"中有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行，結(jié)果 見表7。
[0021] 表1四批樣品同市售外觀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)對比結(jié)果
表2 01批樣品配伍后4小時內(nèi)的含量、pH值對比結(jié)果
表3 02批樣品配伍后4小時內(nèi)的含量、pH值對比結(jié)果
表4 03批樣品配伍后4小時內(nèi)的含量、pH值對比結(jié)果

配伍試驗(yàn)結(jié)果表明，四批樣品與0. 9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍后的穩(wěn)定 均很好，pH值及含量在4小時內(nèi)穩(wěn)定；而市售樣品與兩種稀釋液配伍后含量均有明顯下降。 說明自研四個處方的配伍穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售品。
[0022] 影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，四批樣品、市售樣品經(jīng)影響因素試驗(yàn)放樣后，除處方01 的有關(guān)物質(zhì)，其余各個指標(biāo)在留樣前后均無明顯變化。說明處方02、03、04 (即精氨酸與鹽 酸多培沙明的摩爾比在3:1~5:1時）的留樣穩(wěn)定性與市售樣品相似，滿足要求。
[0023] 綜上可知，處方內(nèi)精氨酸與鹽酸多培沙明的摩爾比在3:1至5:1之間時，制劑本身 的穩(wěn)定性及配伍后的穩(wěn)定性均滿足要求，因此本發(fā)明中絡(luò)合劑的范圍選擇為精氨酸與鹽酸 多培沙明的摩爾比為3~5 :1。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸多培沙明注射液，其特征在于：由鹽酸多培沙明、絡(luò)合劑和溶劑組成，組成 的注射液具有pH值為5~7,分裝在每支安瓿瓶中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸多培沙明注射液，其特征在于所述的絡(luò)合劑是精氨 酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸多培沙明注射液，其特征在于所述的絡(luò)合劑的用量 同鹽酸多培沙明的比例按摩爾比計為3~5 :1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸多培沙明注射液，其特征在于所述的每支安瓿瓶的 鹽酸多培沙明注射液，以鹽酸多培沙明計50mg、精氨酸61mg、加注射用水至5ml制成。5. -種鹽酸多培沙明注射液制備方法，其特征在于：是在70%總體積的注射用水中，加 入處方量的鹽酸多培沙明和精氨酸，攪拌溶解后加注射用水定容至全量，加入總體積〇. 2% 的活性炭，攪拌15min后過0. 22μηι濾膜，取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中，充氮恪封，121°C滅 菌15min，即得。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸多培沙明注射液，其特征在于：絡(luò)合劑的用量同鹽 酸多培沙明的摩爾比計為3:1 ;pH值為6. 5。
【專利摘要】一種鹽酸多培沙明注射液，由鹽酸多培沙明、絡(luò)合劑和溶劑組成，組成的注射液具有特定的pH值，分裝在每支安瓿瓶中。其準(zhǔn)備方法是在70%總體積的注射用水中，加入處方量的鹽酸多培沙明和精氨酸，攪拌溶解后加注射用水定容至全量。加入總體積0.2%的活性炭,攪拌15min后過0.22μm濾膜。取5ml灌裝至5ml安瓿瓶中，充氮熔封，121℃滅菌15min。本發(fā)明處方簡單，pH值在5～7，使配伍后穩(wěn)定，含量不下降，更適用于臨床，其中精氨酸為人體內(nèi)源物質(zhì)，且用量合理，因此安全性高。精氨酸用量安全。
【IPC分類】A61K47/48, A61K9/08, A61P9/04, A61K31/137
【公開號】CN105362214
【申請?zhí)枴緾N201510778019
【發(fā)明人】馬占芝, 李皓, 李鐵, 劉宇, 光海紅
【申請人】沈陽雙鼎制藥有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年11月16日