連翹苷/連翹脂素組合物在制備緩解或/和治療病毒性疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及連翹苷/連翹脂素組合物或混 合物及其在制備用于緩解或/和治療病毒性疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 流行性感冒是嚴(yán)重危害人類健康的急性、病毒性呼吸道傳染病。二十一世紀(jì)以來， SARS、H5N1病毒和甲型H1N1流感病毒的流行，給人類帶來極大的危害。目前世界上尚無有 效治療病毒性流感及肺炎的天然藥物。
[0003] 連翅為木犀科（Oleaceae)連翅屬（Forsythia)植物連翅（Forsythia suspensa(Thunb. )Vahl)的干燥果實(shí)，主要分布于我國河南、山西、陜西、山東等地，此外，湖 北、河北、四川、甘肅亦有分布。常用于治療急性風(fēng)熱感冒、癰腫瘡毒、淋巴結(jié)結(jié)核、尿路感 染等癥[1]。連翹的主要成分為連翹苷（phillyrin)和連翹苷元，連翹苷元又稱連翹脂素 ((+)-phillygeninin)，兩種成分的結(jié)構(gòu)式如下。
[0004]
[0005] 連翹主要成分為連翹苷，具有抗病毒、抗菌、抗氧化、清除自由基等藥理作用。連翹 脂素，亦為連翹的主要活性成分之一，具有抗氧化、降低血脂、清除自由基、抑菌、抗腫瘤、抗 炎等作用。已發(fā)表文獻(xiàn)中，主要對未明確成分和已明確幾種成分的連翹提取物、連翹苷單一 成分抗病毒藥理作用進(jìn)行了研究，而未見有人對連翹脂素和連翹苷的組合物、連翹脂素單 一成分進(jìn)行抗病毒藥理作用研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有在治療、預(yù)防或緩解病毒性疾病的過程中存在的技術(shù)缺 陷，提供一種連翹苷/連翹脂素組合物在制備用于緩解或/和治療病毒性疾病的藥物或保 健品中的應(yīng)用。本發(fā)明的連翹脂素/連翹苷組合物緩解或/和治療病毒性疾病的性能和功 效強(qiáng)，為研制用于緩解或/和治療病毒性疾病的新藥提供了新的途徑，即在治療、調(diào)理和緩 解病毒性疾病的藥物或保健食品中的新應(yīng)用提供了新的思路。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種連翹苷/連翹脂素組合物在制備緩解或 /和治療病毒性疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0008] 其中，所述病毒性疾病為流感病毒、副流感病毒、柯薩奇病毒CoxA16、呼吸道合胞 病毒RSV、單純帶狀皰疹病毒HSV-I、單純帶狀皰疹病毒HSV-II、單純帶狀皰疹病毒CVB3、腺 病毒ADV或腸道病毒EV71所致病毒性疾病，尤其是由流感病毒、副流感病毒、柯薩奇病毒 CoxA16、呼吸道合胞病毒RSV所致的病毒性感冒、肺炎呼吸道傳染病。
[0009] 在篩選具有緩解或/和治療病毒性流感及肺炎呼吸道傳染病作用的天然活性成 分的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)連翹苷/連翹脂素組合物具有強(qiáng)烈的抑制病毒性流感及肺炎的作 用，其療效顯著優(yōu)于連翹苷或連翹脂素單獨(dú)使用的效果。
[0010] 其中，所述連翹苷/連翹脂素組合物中連翹苷與連翹脂素的重量份配比為80-98 : 2-20,優(yōu)選為90-98 :2-10,進(jìn)一步優(yōu)選為98 :2。
[0011] 特別是，所述連翹苷/連翹脂素組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 藥學(xué)上可接受的載體通常被保健專家認(rèn)可用于這一目的且作為藥劑的非 活性成分。有關(guān)藥學(xué)上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊》（Handbook ofPharmaceuticalexcipients,第 2 版，由A.Wade和P.J.Weller編輯；American Phar-maceuticalAssociation出版，WashingtonandThePharmaceutical Press,London, 1994)等工具書中找到。
[0013] 尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑， 如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防 腐劑、矯味劑、香料等。
[0014] 特別是，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、巴布劑、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0015] 其中，所述連翹苷/連翹脂素組合物中連翹苷與連翹脂素的總重量與藥學(xué)上可 接受的載體的重量之比為1:1~1: 1〇〇,優(yōu)選為1:10,進(jìn)一步優(yōu)選為1:5,更進(jìn)一步優(yōu)選為 1:2，再更進(jìn)一步優(yōu)選為1:1。
[0016]特別是，所述的連翹苷/連翹脂素組合物含量> 80 %，優(yōu)選為> 85 %，進(jìn)一步優(yōu)選 為彡88 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為彡90 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為彡99 %。
[0017] 特別是，所述的連翹苷/連翹脂素組合物中兩種成分的重量比為：2~98 :98~2 ; 優(yōu)選為80:20或20:80,進(jìn)一步優(yōu)選為90:，6或6:90,更進(jìn)一步優(yōu)選為98:2或2:98。
[0018] 其中，所述連翹苷/連翹脂素組合物以連翹苷和連翹脂素以單體組成、或采用溶 劑加熱提取方法制備而成的連翹脂素-連翹苷提取組合物，或連翹脂素和連翹苷與環(huán)糊精 或環(huán)糊精的衍生物組合而成連翹脂素-連翹苷-環(huán)糊精組合物。
[0019]特別是，所述連翹脂素-連翹苷-環(huán)糊精組合物選擇連翹脂素和連翹苷與α-、 β-或Υ-環(huán)糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或連翹脂素和連翹苷與α-、β-或 Υ-環(huán)糊精或其衍生物經(jīng)物理、化學(xué)方法處理形成的復(fù)合物。
[0020] 其中，所述連翹脂素-連翹苷-環(huán)糊精組合物中連翹苷和連翹脂素重量與環(huán)糊精 或環(huán)糊精的衍生物的重量之比為1 :1-50。
[0021] 特別是，所述環(huán)糊精為ct-或β_、環(huán)糊精；所述環(huán)糊精衍生物為羥乙基 β-環(huán)糊精、2, 6-二甲基β-環(huán)糊精、2, 3, 6-三甲基β-環(huán)糊精、2, 6-二乙基β-環(huán)糊精、 2, 3, 6-三乙基β-環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精或磺丁醚β-環(huán)糊精、對甲基苯磺酰氯 (p-TsCl)取代的β-環(huán)糊精、6-位取代的β-⑶對甲基苯磺酸酯（β-環(huán)糊精-6-OTs)、 2-氧羥丙基-β-環(huán)糊精、2-位單取代的對甲基苯磺酸酯（β-環(huán)糊精-2-OTs)、β-環(huán)糊精 對甲基苯磺酸酯（Tosyl-β-Ο))、β-環(huán)糊精的星形大分子PCL-(Tos)7-0-CD。
[0022] 其中，所述連翹脂素-連翹苷提取組合物按照如下方法提取制備而成：
[0023] 1)采用溶劑對連翹葉或連翹果實(shí)進(jìn)行加熱回流提取2~3次，每次2~4小時(shí)；
[0024] 2)提取液濃縮后靜置，析出沉淀，獲得連翹脂素和連翹苷混合物粗品；
[0025] 3)將連翹脂素和連翹苷混合物粗品采用溶劑溶解后，靜置，析出結(jié)晶，獲得連翹脂 素和連翹苷混合物；
[0026] 4)用溶劑對連翹脂素和連翹苷混合物進(jìn)行重結(jié)晶處理，得到連翹脂素-翹苷提取 物。
[0027] 特別是，步驟1)、3)、4)中所述溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇或含水乙醇。
[0028] 尤其是，所述含水甲醇的質(zhì)量百分比濃度為70-95%;所述含水乙醇的質(zhì)量百分比 濃度為70-95%。
[0029] 其中，步驟2)中靜置的溫度為室溫，優(yōu)選為10_35°C，進(jìn)一步優(yōu)選為20_25°C;靜置 時(shí)間為l_48h;步驟2)中提取液濃縮后的體積與原提取液的體積之比為0. 1-0. 5 :1。
[0030] 特別是，步驟4)中所述重結(jié)晶處理的溫度為室溫，優(yōu)選為10-35°c，進(jìn)一步優(yōu)選為 20-25。。。
[0031] 本發(fā)明另一方面提供一種緩解或/和治療病毒性疾病的藥物或保健品，含有連翹 苷和連翹脂素。
[0032] 其中，所述連翹苷與連翹脂素的重量份配比為80-98 :2-20,優(yōu)選為90-98 :2-10， 進(jìn)一步優(yōu)選為98 :2。
[0033] 特別是，所述藥物或保健品由連翹苷/連翹脂素組合物和藥學(xué)上可接受的載體組 成。
[0034] 其中，所述連翹苷/連翹脂素組合物中連翹苷與連翹脂素的總重量與藥學(xué)上可 接受的載體的重量之比為1:1~1: 1〇〇,優(yōu)選為1:10,進(jìn)一步優(yōu)選為1:5,更進(jìn)一步優(yōu)選為 1:2，再更進(jìn)一步優(yōu)選為1:1。
[0035] 特別是，所述連翹脂素/連翹苷組合物的重量與所述藥物或保健品的總重量之比 為0· 01~10:100,優(yōu)選為0· 1~10:100,進(jìn)一步優(yōu)選為1~10:100。
[0036] 特別是，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、巴布劑、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0037] 特別是，所述藥物或保健品中還包括蒲公英提取物、板藍(lán)根提取物、金銀花提取 物、知母提取物、玄參提取物、夏枯草提取物、蘆根提取物、淡竹葉提取物、梔子提取物、川貝 提取物、苦丁茶提取物、魚腥草提取物中的一種或多種。
[0038] 所述藥物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、巴布劑、橡膠貼膏劑 或貼膏劑等。
[0039] 本發(fā)明還提供了一種治療病毒性流感及肺炎疾病的方法，包括向受試者給予治療 有效量的連翹脂素和連翹苷的組合物的藥物組合物，其治療有效量為0. 1~50mg/kg.d，優(yōu) 選為0· 3~30mg/kg.d，進(jìn)一步優(yōu)選為0· 5~10mg/kg·d。
[0040] 除非另外說明，本文所用的術(shù)語"治療有效量"為需要產(chǎn)生有效作用的藥物的用 量；"治療有效量"是可以調(diào)整和變化的，最終由醫(yī)務(wù)人員確定，其所考慮的因素包括給藥途 徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡等一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
[0041] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點(diǎn)：
[0042]本發(fā)明連翹苷/連翹脂素組合物的制備方法簡便、適于工業(yè)化生產(chǎn)，組合物具有 明顯的抗流感、肺炎等多種病毒的療效，且抗病毒效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用連翹苷、連翹脂素 的療效，也明顯優(yōu)于目前臨床最新抗病毒藥--磷酸奧司他韋（達(dá)菲）；此外，還發(fā)掘了連 翹苷/連翹脂素組合物具有抗其他病毒的療效，能顯著抑制柯薩奇病毒CoxA16及呼吸道合 胞病毒RSV、單純帶狀皰疹病毒HSV-I和HSV-II及CVB3、腺病毒ADV、腸道病毒EV71，可用 于治療上述病毒所致流感及肺炎、帶狀皰疹、心肌炎、手足口病、上呼吸道感染、毛細(xì)支氣管 炎、皮疹、腦膜炎等疾病，故本發(fā)明可制備成用于緩解或/和治療病毒性流感及肺炎、帶狀 皰疹、心肌炎、手足口病、上呼吸道感染、毛細(xì)支氣管炎、皮疹、腦膜炎等疾病的高效天然藥 物或保健食品，為連翹藥材的應(yīng)用開拓了一個(gè)新的領(lǐng)域。
[0043] 1、本發(fā)明的連翹苷/連翹脂素組合物具有抗流感及肺炎病毒的療效，其療效顯著 優(yōu)于連翹苷、連翹脂素單獨(dú)用藥的療效，連翹苷與連翹脂素按照特定比例組合使用，具有協(xié) 同增效的作用；
[0044]2、本發(fā)明的連翹苷/連翹脂素組合物具有抑制柯薩奇病毒CoxA16及呼吸道合胞 病毒RSV、單純帶狀皰疹病毒HSV-I和HSV-II及CVB3、腺病毒ADV、腸道病毒EV71等多種病 毒的作用，連翹苷/連翹脂素組合物治療上述病毒所致流感及肺炎、帶狀皰疹、心肌炎、手 足口病、上呼吸道感染、毛細(xì)支氣管炎、皮疹、腦膜炎等疾??；
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