一種治療溶血性貧血的環(huán)孢素組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種治療溶血性貧血的環(huán)孢素組合物 及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 溶血性貧血（hemolyticanemia，HA)，指紅細(xì)胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不 足時發(fā)生的一類貧血。溶血（hemolysis)是紅細(xì)胞遭到破壞，壽命縮短的過程。骨髓具有 正常造血6~8倍的代償能力，當(dāng)溶血超過骨髓的代償能力，引起的貧血即為溶血性貧血； 當(dāng)溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時，可無貧血，稱為溶血狀態(tài)（hemolyticstate)。溶血性貧血的 根本原因是紅細(xì)胞壽命縮短，而造成紅細(xì)胞破壞加速的原因可概括為兩個方面：紅細(xì)胞本 身的內(nèi)在缺陷和紅細(xì)胞外部因素異常。前者多為遺傳性溶血，后者引起獲得性溶血。其中， 紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷主要包括紅細(xì)胞膜缺陷、紅細(xì)胞酶缺陷、珠蛋白異常等。紅細(xì)胞外部因素異 常主要包括免疫性因素、非免疫性因素。溶血性貧血的臨床表現(xiàn)主要與溶血過程持續(xù)的時 間和溶血的嚴(yán)重程度有關(guān)。
[0003]目前，治療人類溶血性貧血的常用藥為糖皮質(zhì)激素，它通過抑制巨噬細(xì)胞對抗原 的吞噬和處理，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2而發(fā)揮作用。但是，該藥指標(biāo)不治本，并且不良反應(yīng)較 多，停藥后易復(fù)發(fā)。近年來研究者們開始嘗試應(yīng)用免疫抑制劑治療溶血性貧血等自身免疫 病，取得令人滿意效果。但是，治療這類疾病往往需要病人長期服藥，而現(xiàn)有的免疫抑制劑 普遍存在不良反應(yīng)作用較強，病人難以長期耐受的缺點。因此，開發(fā)高效低毒的新型免疫抑 制劑仍然是藥理學(xué)研究的重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明人在臨床用藥時意外的發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉表現(xiàn)出一定程度的抗溶血性貧血 的藥效?；诖搜芯浚景l(fā)明對該發(fā)現(xiàn)做了進一步的動物試驗研究，發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉聯(lián)合環(huán) 孢素在治療溶血性貧血動物模型方面表現(xiàn)出意想不到的協(xié)同作用。
[0005] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療溶血性貧血的藥物組合物及其應(yīng)用。具體 地，本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0006] -種治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中活性成分由孟魯司 特鈉和環(huán)孢素組成。本發(fā)明藥物組合物通過聯(lián)合用藥，在很大程度上解決了環(huán)孢素單一用 藥造成的令患者難以耐受的較嚴(yán)重的不良反應(yīng)與必須長期進行的治療之間的矛盾。
[0007] 優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分中孟魯司 特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為（0. 1~0. 5) :1。
[0008] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分中 孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為（〇. 2~0. 3) :1。
[0009] 再進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為〇. 25 :1。
[0010] 本發(fā)明所述治療溶血性貧血的藥物組合物通過口服給藥后即可發(fā)揮藥效，因此將 其制備為口服制劑，所述的口服制劑包括膠囊劑（如軟膠囊）、片劑、顆粒劑。
[0011] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，每單位制劑中含有孟魯 司特鈉1-2. 5mg，以及環(huán)孢素5-10mg。
[0012] 溶血性貧血動物模型，目前比較公認(rèn)的是采用乙酰苯肼誘導(dǎo)的紅細(xì)胞造血損傷模 型。本發(fā)明人采用大鼠經(jīng)腹腔注射乙酰苯肼成功復(fù)制了溶血性貧血模型，應(yīng)用不同藥物治 療大鼠的溶血性貧血，通過溶血性貧血各項貧血指標(biāo)進行療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型對照 組比較，各給藥組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積水平均有所升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意 義（P< 0. 05);與各單藥組（MK組、CSA組）比較，MK-CSA組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白和紅細(xì) 胞壓積水平顯著升高（P< 〇. 05)，并顯示出孟魯司特鈉與環(huán)孢素聯(lián)用的協(xié)同作用。因此，本 發(fā)明還提供一種制藥用途，即：孟魯司特鈉在制備治療溶血性貧血的藥物中的應(yīng)用，以及孟 魯司特鈉和環(huán)孢素組成的活性成分在制備治療溶血性貧血的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物組合物中活性成分由孟魯司特鈉和低劑量的 環(huán)孢素組成，二者在治療溶血性貧血方面通過不同的作用靶點帶來了明顯的協(xié)同療效，同 時孟魯司特鈉副作用和不良反應(yīng)率低，環(huán)孢素用量僅僅為常規(guī)用量的五分之一，因此用藥 費用、副作用和不良反應(yīng)率也大幅度降低，增加了患者用藥的安全性和依從性。
【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的技術(shù)效果將會隨著描述而更 為清楚。但是應(yīng)理解所述實施例僅是范例性的，不對本發(fā)明的保護范圍構(gòu)成任何限制。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神下可以對技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進行 修改或替換，但這些修改或替換均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0015] 實施例1孟魯司特鈉聯(lián)合環(huán)孢素對溶血性貧血模型大鼠的療效試驗
[0016] Wistar大鼠50只，體重180~220g。飼養(yǎng)條件：室溫在20~25°C，相對濕度為 38%~41 %，人工照明，明暗各12h，供固體普通飼料和自來水，自由攝食飲水，良好通風(fēng)； 每日打掃室內(nèi)衛(wèi)生2次，保持室內(nèi)沒有明顯的氨臭味。
[0017] 將50只大鼠隨機分為如下五組：正常對照組，模型對照組，MK組、CSA組、MK-CSA 組，每組10只大鼠，雌雄各半。大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，除正常對照組外，其它各組在第一 天和第四天分別腹腔注射2%乙酰苯肼生理鹽水溶液0. 2g/kg，正常對照組腹腔注射生理 鹽水代替。造模成功后當(dāng)日開始給藥，MK組灌胃孟魯斯特鈉0. 9mg/kg，CSA組灌胃環(huán)孢素 8mg/kg，MK-CSA組灌胃孟魯斯特鈉0. 5mg/kg及環(huán)孢素2mg/kg，連續(xù)給藥7天，同時正常對 照組和模型對照組灌服生理鹽水。于最后一次給藥后24小時，心臟采血，檢測紅細(xì)胞、血紅 蛋白、紅細(xì)胞壓積。各指標(biāo)的檢測結(jié)果經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計后見表1。
[0018] 通過表1的試驗結(jié)果可以看出，與正常對照組相比，模型組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋 白、紅細(xì)胞壓積均顯著降低（P< 〇. 05)，表明溶血性貧血模型制備成功。與模型對照組比 較，各給藥組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積水平均有所升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0. 05)。尤其是，與各單藥組（MK組、CSA組）比較，MK-CSA組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白和紅 細(xì)胞壓積水平顯著升高（P< 〇. 05)，并顯示出孟魯司特鈉與環(huán)孢素聯(lián)用的協(xié)同作用。
[0019] 表1各組大鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積水平比較
[0020]
[0021] 注：與模型對照組比較，*P< 0. 05 ;MK-CSA組與MK組比較，#P< 0. 05 ;MK-CSA組 與CSA組比較，YP<0. 05。
[0022] 另外，試驗前后對大鼠體質(zhì)量稱重，并觀察大鼠的一般狀態(tài)，結(jié)果顯示：CSA組的 體質(zhì)量明顯降低，且大鼠均表現(xiàn)精神萎靡，神疲乏力，易驚，行動遲緩，團縮弓腰，口唇、眼 瞼、耳廓蒼白，易脫毛，毛蓬豎少光澤；飲水多，進食減少，大便干黑而少。而其他組大鼠的體 質(zhì)量增加，精神狀態(tài)恢復(fù)較好，大鼠神氣矯健，行動敏捷，眼睛明亮，呈鮮粉紅色，鼻唇潔凈 潮潤呈淡粉紅色，尾圓色粉紅，背腰平直，被毛光澤而密，大便黃軟。
【主權(quán)項】
1. 一種治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中活性成分由 孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為（〇. 1~〇. 5) :1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為（〇. 2~0. 3) :1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為〇. 25 :1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的 藥物組合物為口服制劑，所述的口服制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：每單位制劑中含 有孟魯司特鈉1-2. 5mg，以及環(huán)孢素5-10mg。7. 孟魯司特鈉在制備治療溶血性貧血的藥物中的應(yīng)用。8. 由孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成的活性成分在制備治療溶血性貧血的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療溶血性貧血的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物中活性成分由孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成，二者在治療溶血性貧血方面通過不同的作用靶點帶來了明顯的協(xié)同療效，同時孟魯司特鈉副作用和不良反應(yīng)率低，環(huán)孢素用量僅僅為常規(guī)用量的五分之一，因此用藥費用、副作用和不良反應(yīng)率也大幅度降低，增加了患者用藥的安全性和依從性。
【IPC分類】A61K38/13, A61P7/06, A61P7/00, A61K31/47
【公開號】CN105363019
【申請?zhí)枴緾N201510947203
【發(fā)明人】韓效林, 李敬東, 王婉玲, 楊翠
【申請人】新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月16日