一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]缺鐵性貧血是婦女及兒童常見疾病之一，機體缺鐵，對孕婦和胎兒生命安全、兒童身體和智力發(fā)育等都有很大的影響?？诜F鹽是缺鐵性貧血最常見的治療手段，鐵鹽被人體攝入后，在胃液介質(zhì)中電離成為金屬陽離子，然后進(jìn)入小腸被吸收。然而小腸對正電荷的金屬離子有一定的排斥作用，導(dǎo)致部分金屬離子不易被吸收，同時刺激胃腸，引起腹瀉等胃腸道反應(yīng)。理想的口服補鐵藥物，應(yīng)該能克服胃腸道反應(yīng)，增加患者的適應(yīng)性及順從性，同時還需被患者較好地吸收。
[0003]蛋白琥珀酸鐵是一種有機鐵化合物，在pH小于4時呈沉淀物，而在pH較高時(pH7.5?8)又重新變?yōu)榭扇苄晕镔|(zhì)。蛋白琥珀酸鐵在進(jìn)入胃部后因pH較低析出，同時蛋白琥珀酸鐵受蛋白膜的保護(hù)而不被胃酸破壞和胃蛋白酶酶解，對胃黏膜不造成損傷；在進(jìn)入腸道后，重新溶解并被胰蛋白酶所消化，蛋白保護(hù)膜被消化后，鐵在十二指腸內(nèi)開始釋放。藥物代謝動力學(xué)研究顯示，它呈現(xiàn)的是一種恒定的吸收趨勢，在機體的各個部位逐漸達(dá)到吸收和貯存的最佳穩(wěn)態(tài)，所以蛋白琥珀酸鐵不會產(chǎn)生胃腸的耐受性問題。蛋白琥珀酸鐵口服液是由意大利泛馬克大藥廠(Italfarmaco)研制的產(chǎn)品，于1987年在意大利獲批上市，劑型為口服液，規(guī)格15ml:40mg，商品名菲普利(Ferplex)，用于治療缺鐵性貧血，包括由于鐵攝入量不足或吸收障礙、慢性失血以及妊娠與哺乳期引起的缺鐵性貧血。意大利泛馬克大藥廠(Italfarmaco)在其國外專利IT115021中公開了一種蛋白琥泊酸鐵化合物的制備方法，鐵含量為0.1?20%，同時也提及了用于治療缺鐵性貧血的組合物。但是對于作為組合物的口服液制劑的組成、制備方法等，并無相應(yīng)論述。
[0004]中國授權(quán)專利CN201210143054.4公開了一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液增溶方法及制備方法，通過添加使用助溶劑、潛溶劑等手段而達(dá)到增加蛋白琥珀酸鐵溶解度的目的，加入輔料種類過多，制劑的口味復(fù)雜，口感不佳；中國授權(quán)專利CN201210358522.X公開了一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，通過在PH6.0左右使蛋白琥珀酸鐵溶解，需要在加熱條件下進(jìn)行配置，工藝復(fù)雜能耗大；中國公開專利CN201410623635.7公開了一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，采用聚賴氨酸或精氨酸、碳酸氫鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，用量太大，口感不佳；中國公開專利CN201410853556.5公開了一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，在蛋白琥珀酸鐵溶解過程中保持pH值10.5?12.0，溶解之后再以蘋果酸或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至7.0?7.5，該制備方法會使制得的口服溶液游離鐵超標(biāo)的風(fēng)險大大增加，可能會導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。
[0005]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，因此制備一種安全有效、質(zhì)量可控、制備工藝簡單的蛋白琥珀酸鐵口服溶液成為本領(lǐng)域技術(shù)人員的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法。本發(fā)明的蛋白琥珀酸鐵口服溶液安全有效、質(zhì)量可控、制備工藝簡單。
[0007]本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下:
一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，將適量氫氧化鈉、增溶劑和蛋白琥珀酸鐵加入70%純化水中，攪拌使大部分蛋白琥珀酸鐵溶解；再以氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在
7.0?9.5，攪拌使蛋白琥珀酸鐵溶解，再加入防腐劑和矯味劑，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0008]一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液，優(yōu)選的制備方法為:
a)取蛋白琥珀酸鐵、增溶劑和適量的氫氧化鈉加入70%以上總量的純化水循環(huán)攪拌；
b)待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L?5mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
c)加入防腐劑和矯味劑，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0009]作為優(yōu)選，蛋白琥珀酸鐵口服溶液的配方如下:
蛋白琥珀酸鐵800質(zhì)量份
增溶劑1500-3000質(zhì)量份
氫氧化鈉16-40質(zhì)量份
防腐劑30-150質(zhì)量份
矯味劑4.5-19.5質(zhì)量份
純化水加至15000質(zhì)量份。
[0010]作為優(yōu)選，防腐劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.5%的羥苯甲酯鈉和占制劑重量百分比為0.1%?0.5%的羥苯丙酯鈉。
[0011]作為優(yōu)選，防腐劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.3%的羥苯甲酯鈉和占制劑重量百分比為0.1%?0.3%的羥苯丙酯鈉。
[0012]作為優(yōu)選，矯味劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.5%的香精和占制劑重量百分比為0.01%?0.5%的三氯蔗糖或甜菊糖苷。
[0013]作為優(yōu)選，矯味劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.3%的香精和占制劑重量百分比為0.02%?0.2%的三氯蔗糖或甜菊糖苷。
[0014]作為優(yōu)選，氫氧化鈉加入量相當(dāng)于2%?5%蛋白琥珀酸鐵的重量。
[0015]作為優(yōu)選，氫氧化鈉加入量相當(dāng)于3%?4%蛋白琥珀酸鐵的重量。
[0016]作為優(yōu)選，香精是草莓香精、黑櫻桃香精、橘子香精中的一種。
[0017]作為優(yōu)選，增溶劑是占制劑重量百分比為5%?10%的山梨醇和制劑重量百分比為5%?10%的丙二醇。
[0018]本發(fā)明具有以下有益效果:
根據(jù)本發(fā)明制得的蛋白琥珀酸鐵口服溶液溶液，游離鐵重量不超過總含量的0.1%、澄清度好、口感佳，制備工藝更簡單、產(chǎn)品性能穩(wěn)定。
[0019]說明書附圖
圖1是取本發(fā)明實施例1到5的樣品，在25°C條件下放置24個月后的結(jié)果統(tǒng)計表。【具體實施方式】
[0020]下面通過具體實施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0021]實施例1 處方:
蛋白琥珀酸鐵800g山梨醇1400g
丙二醇1000g羥丙甲酯鈉 20g
輕苯丙酯鈉 20g三氯鹿糖 4.5g
氫氧化鈉 24g草莓香精 3g
純化水加至15kg
制備方法:
1.取蛋白琥珀酸鐵、山梨醇、丙二醇和氫氧化鈉加入70%總量的純化水循環(huán)攪拌；
2.待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
3.加入羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、三氯蔗糖和草莓香精，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0022]實施例2 處方:
蛋白琥珀酸鐵800g山梨醇1000g
丙二醇1500g輕丙甲酯鈉 40g
輕苯丙酯鈉 20g甜菊糖苷 15g
氫氧化鈉 32g黑櫻桃香精 5g
純化水加至15kg
制備方法:
1.取蛋白琥珀酸鐵、山梨醇、丙二醇和氫氧化鈉加入70%總量的純化水循環(huán)攪拌；
2.待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用3mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
3.加入羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、甜菊糖苷和黑櫻桃香精，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0023]實施例3 處方:
蛋白琥珀酸鐵800g山梨醇1200g
丙二醇750g羥丙甲酯鈉 30g
輕苯丙酯鈉 30g甜菊糖苷 10g
氣氧化納 40g橘子香精 4g
純化水加至15kg
制備方法:
1.取蛋白琥珀酸鐵、山梨醇、丙二醇和氫氧化鈉加入70%總量的純化水循環(huán)攪拌；
2.待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
3.加入羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、甜菊糖苷和橘子香精，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0024]實施例4 處方:
蛋白琥珀酸鐵800g山梨醇1200g
丙二醇1200g輕丙甲酯鈉 45g
輕苯丙酯鈉 15g三氯鹿糖 10g
氫氧化鈉 20g草莓香精 4g
純化水加至15kg
制備方法:
1.取蛋白琥珀酸鐵、山梨醇、丙二醇和氫氧化鈉加入70%總量的純化水循環(huán)攪拌；
2.待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
3.加入羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、三氯蔗糖和草莓香精，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
[0025]實施例5 處方:
蛋白琥珀酸鐵800g山梨醇1200g
丙二醇1200g輕丙甲酯鈉 45g
輕苯丙酯鈉 15g三氯鹿糖 10g
氫氧化鈉 20g草莓香精 4g
純化水加至15kg
制備方法:
1.取蛋白琥珀酸鐵、山梨醇、丙二醇和氫氧化鈉加入70%總量的純化水循環(huán)攪拌；
2.待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?
8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解；
3.加入羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、三氯蔗糖和草莓香精，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。
【主權(quán)項】
1.一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，包括以下步驟: a)、取蛋白琥珀酸鐵、增溶劑和適量的氫氧化鈉加入到70%以上總量的純化水中循環(huán)攪拌； b)、待大部分蛋白琥珀酸鐵溶解后，用2mol/L?5mol/L的氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0?8.0，攪拌使剩余蛋白琥珀酸鐵溶解； c)、加入防腐劑和矯味劑，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，配方如下: 蛋白琥珀酸鐵800質(zhì)量份 增溶劑1500-3000質(zhì)量份 氫氧化鈉16-40質(zhì)量份 防腐劑30-150質(zhì)量份 矯味劑4.5-19.5質(zhì)量份 純化水加至15000質(zhì)量份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:增溶劑是占制劑重量百分比為5%?10%的山梨醇和制劑重量百分比為5%?10%的丙二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:氫氧化鈉加入量是相當(dāng)于3%?4%蛋白琥珀酸鐵的重量。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:防腐劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.3%的羥苯甲酯鈉和占制劑重量百分比為0.1%?0.3%的羥苯丙酯鈉。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:矯味劑是占制劑重量百分比為0.1%?0.5%的香精和占制劑重量百分比為0.01%?0.5%的三氯蔗糖或甜菊糖苷。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:矯味劑是占制劑重量百分比為0.01%?0.03%的香精和占制劑重量百分比為0.02%?0.1%的三氯蔗糖或甜菊糖苷。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于:所述香精是草莓香精、黑櫻桃香精、橘子香精中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。一種蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，將適量氫氧化鈉、增溶劑和蛋白琥珀酸鐵加入70%純化水中，攪拌使大部分蛋白琥珀酸鐵溶解；再以氫氧化鈉溶液控制溶液pH值在7.0～9.5，攪拌使蛋白琥珀酸鐵溶解，再加入防腐劑和矯味劑，補足水量，制備得到蛋白琥珀酸鐵口服溶液。根據(jù)本發(fā)明制得的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，游離鐵重量不超過總含量的0.1%、澄清度好、口感佳，制備工藝更簡單、產(chǎn)品性能穩(wěn)定。
【IPC分類】A61K9/08, A61K38/40, A61K47/04, A61P7/06
【公開號】CN105363024
【申請?zhí)枴緾N201510936493
【發(fā)明人】王國華, 談國軍, 金琪, 陳冠雄, 潘世浩, 楊迪迪, 戴恩鋒, 黃偉強, 陸繼紅, 倪建中
【申請人】浙江浙北藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月16日