Hif羥化酶抑制劑的藥物制劑的制作方法
【專利說明】HIF羥化酶抑制劑的藥物制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請按照35U.S.C. § 119 (e)要求2013年6月6日提交的美國臨時申請 61/831，909的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本發(fā)明總體上涉及[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸的藥物制劑。
[0005] 如美國專利號7323475中所述，[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸（或者本文中稱為化合物A)是低氧誘導(dǎo)因子（HIF)脯氨酰羥化酶的強 效抑制劑。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑具有增加HIF穩(wěn)定性和/或活性的用途，且具有特別是 治療和預(yù)防與HIF有關(guān)的紊亂，包括貧血以及缺血和缺氧相關(guān)紊亂的用途。
[0006] 近期已發(fā)現(xiàn)化合物A暴露于光之后會分解。迄今為止，還沒有教導(dǎo)提供化合物的 必要光穩(wěn)定性的化合物A的藥物制劑。
[0007] 概述
[0008] 本發(fā)明通過提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）_氨 基]-乙酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的藥物制劑，來滿足提供化合物A 和其它化合物的光穩(wěn)定性的需要。在一個實施方案中，該藥物制劑包含少于約〇. 2%w/ w(基于活性藥物成分（API)的量）的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨 基]-乙酸光降解產(chǎn)物。在另一實施方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm 的光。
[0009] 在一個實施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和至少一種額外的染料。在一個實施 方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm的光。在一個實施方案中，染料選自 黑色染料、藍(lán)色染料、綠色染料、紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。在另一實施方案 中，染料選自紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。
[0010] 在一個實施方案中，染料選自誘惑紅AC(AlluraRedAC)、誘惑紅AC鋁色淀 (AlluraRedACaluminumlake)、氧化鐵紅、氧化鐵黃、日落黃FCF、日落黃FCF錯色淀、靛 藍(lán)、靛藍(lán)鋁色淀及其組合。
[0011] 在一個實施方案中，該藥物制劑包含約20mg至約200mg的[(4-羥基-1-甲 基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。在另一實施方案中，該藥物制劑包含約 20mg、約50mg或約100mg的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙 酸。
[0012] 在一個實施方案中，固體劑型包含該藥物制劑，且固體劑型選自膠囊、片劑、珠劑 (bead)、顆粒劑、球劑（pellet)、錠劑（lozenge)、丸劑或膠。在另一實施方案中，該固體劑 型是片劑。在另一實施方案中，該固體劑型是膠囊。
[0013]本發(fā)明提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的片劑。在一個實施方案中，該片劑包含片 芯和包衣。在一些實施方案中，將光穩(wěn)定劑混入片劑或片芯。在其它實施方案中，片芯包含
[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸和藥學(xué)上可接受的賦形 劑，且包衣包含光穩(wěn)定劑。
[0014] 在一個實施方案中，包衣是以基于片芯的重量約3%w/w至約8%w/w的量存在 于片劑中。在另一實施方案中，片芯包含約22%w/w至約28%w/w的[(4-羥基-1-甲 基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸（基于片芯的重量）。在又一實施方案中， 藥學(xué)上可接受的賦形劑包含一水乳糖、微晶纖維素、聚維酮（povidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉和硬脂酸鎂。
[0015] 在一個實施方案中，包衣包含約0· 1 %w/w至約50%w/w的光穩(wěn)定劑（基于包衣 的重量）。在一些實施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和選自誘惑紅AC、誘惑紅AC鋁色淀、 氧化鐵紅、氧化鐵黃、日落黃FCF、日落黃FCF鋁色淀、靛藍(lán)、靛藍(lán)鋁色淀及其組合中的至少 一種額外的染料。在另一實施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和誘惑紅AC鋁色淀。
[0016] 本發(fā)明提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）_氨基]-乙 酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的膠囊劑。在一個實施方案中，膠囊劑包含 膠囊填充物和膠囊殼。在一個實施方案中，膠囊填充物包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧 基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸和藥學(xué)上可接受的賦形劑，且膠囊殼包含光穩(wěn)定劑。
[0017] 在一個實施方案中，膠囊填充物包含約12%w/w至約15%w/w的[(4-羥基-1-甲 基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸（基于膠囊填充物的重量）。在另一實施 方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑包含一水乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 和硬脂酸鎂。
[0018] 在一個實施方案中，膠囊殼包含約1. 8%w/w至約6%w/w的量的光穩(wěn)定劑（基于 膠囊殼的重量）。在一些實施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和選自誘惑紅AC、氧化鐵紅、 氧化鐵黃及其組合中的至少一種額外的染料。
[0019] 在一個單獨的實施方案中，提供了抑制[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹 啉-3-羰基）_氨基]-乙酸的光降解的方法。該方法包括將[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧 基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸與有效量的光穩(wěn)定劑配制成劑。在另一實施方案中， 光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和至少一種額外的染料。
[0020] 在又一實施方案中，提供了治療、預(yù)治療或延遲至少部分由低氧誘導(dǎo)因子（HIF) 介導(dǎo)的病癥的發(fā)作或發(fā)展的方法。該方法包括對有需要的患者施用本文所述的藥物制劑、 片劑或膠囊劑。
[0021] 在又一實施方案中，提供了治療、預(yù)治療或延遲貧血的發(fā)作或發(fā)展的方法。該方法 包括對有需要的患者施用本文所述的藥物制劑、片劑或膠囊劑。
【附圖說明】
[0022] 圖1示出暴露于陽光之前和之后化合物A粉末的HPLC色譜圖。詳見實施例1。
[0023] 圖2A和2B示出一經(jīng)光暴露后含有20mg(圖2A)或100mg(圖2B)化合物A的片 劑中光降解產(chǎn)物的量。用含有誘惑紅AC/靛藍(lán)/二氧化鈦（圖中標(biāo)記為誘惑紅AC/靛藍(lán)）、 誘惑紅AC/二氧化鈦（圖中標(biāo)記為誘惑紅AC)或氧化鐵紅/二氧化鈦（圖中標(biāo)記為氧化鐵 紅）的包衣配方包覆片劑。詳見實施例2。
[0024] 圖3A和3B示出一經(jīng)光暴露后含有20mg(圖3A)或100mg(圖3B)化合物A的片 劑中光降解產(chǎn)物的量。用多種粉色/桃色包衣配方包覆片劑。詳見實施例2。
[0025] 圖4示出一經(jīng)光暴露后用明膠膜覆蓋的含有各種光穩(wěn)定劑的膠囊中光降解產(chǎn)物 的量。詳見實施例3

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 定義
[0027] 本文中使用的以下術(shù)語具有以下含義。
[0028] 除非文中另有明確規(guī)定，單數(shù)形式"一個（a) "、"一種（an) "以及"該（the) "等包 括復(fù)數(shù)個指示物（pluralreference)。因此，例如提及的"一種化合物"包括單一化合物和 復(fù)數(shù)個不同化合物。
[0029] 數(shù)字表達(dá)（numericaldesignation)例如溫度、時間、量以及濃度之前使用的術(shù)語 "約"包括一個范圍，表示可能有±10%、±5%或±1%的變化的近似值。
[0030] 除非另有定義，本文中使用的所有技術(shù)科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù) 人員通常理解的含義相同。盡管在本發(fā)明的實踐或測試中可以使用相似于或相當(dāng)于本文描 述的方法和材料的任何方法和材料，現(xiàn)還是描述了優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文中引用的 所有出版物以引用的方式全部并入本文，用于描述和公開可能用于與本發(fā)明相關(guān)的出版物 中報道的方法、試劑和工具。此公開內(nèi)容不能被視為承認(rèn)本發(fā)明借助在先發(fā)明而并不早于 這類公開。
[0031] 除非另有說明，本發(fā)明的實踐中將使用本領(lǐng)域技術(shù)人員能力內(nèi)的化學(xué)、生化、分子 生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及藥物科學(xué)的常規(guī)方法。這些技術(shù)在文獻中有完整 的解釋。（參見例如Gennaro，A.R·，ed. (1990)Remington'sPharmaceuticalSciences(雷 明頓藥物科學(xué)），18thed·，MackPublishingCo. ;Colowick，S.etal.，eds·，MethodsIn Enzymology(酉每學(xué)方法），AcademicPress,Inc. ；D.M.Weir,andC.C.Blackwell,eds. (1986)HandbookofExperimentalImmunology(實驗免疫學(xué)手冊），Vols.I-IV,Blackwell ScientificPublications；Maniatis,T.etal. ,eds. (1989)MolecularCloning:A LaboratoryManual(分子克?。簩嶒炇謨裕?，2ndedition，Vols.I-III,ColdSpringHarbor LaboratoryPress；Ausubel,F.M.etal. ,eds. (1999)ShortProtocolsinMolecular Biology(精編分子生物學(xué)實驗指南），4thedition,JohnWiley&Sons;Reametal·,eds. (1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse(分子生物學(xué) 技術(shù)：精編實驗教程），AcademicPress;Newton&Grahameds. (1997)PCR(Introduction toBiotechniquesSeries) (PCR(生物技術(shù)入門系列），2nded. ,SpringerVerlag; EuropeanPharmacopoeia(歐洲藥典）（Ph.Eur. ), 7thedition；TheUnitedStates Pharmacopeia(USP)andtheNationalFormulary(美國藥典和國家處方集）（NF),USP 35-NF30)〇
[0032] 術(shù)語"API"是"活性藥物成分"的縮寫。本文中使用的API指的是化合物A或 [(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸。
[0033] 術(shù)語"阻擋光（blocklight) "指的是通過吸收、反射、折射、衍射、分散和/或散射 光線來阻止或降低光的透射。當(dāng)染料阻擋一定波長范圍的光線時，該染料通過吸收、反射、 折射、衍射、分散和/或散射光線阻止或降低該波長范圍的光的透射。
[0034] 術(shù)語"膠囊劑"指的是包含膠囊殼和膠囊填充物的固體劑型的藥物制劑。
[0035] 術(shù)語"膠囊填充物"指的是包在膠囊殼內(nèi)的材料。通常，膠囊填充物包含活性藥物 成分（API)和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。膠囊填充物中API的量可以表述為API 基于膠囊填充物總重量的重量百分比（w/w% )。
[0036] 術(shù)語"膠囊殼"指的是膠囊的外層。膠囊殼包含明膠、纖維素聚合物或允許遞送API的其它適合的材料。膠囊殼可以是由伸縮帽和標(biāo)準(zhǔn)尺寸范圍內(nèi)的體片（bodypiece)組成 的硬殼?？梢栽谔砑幽z囊填充物之后將帽和體片密封。這種硬殼膠囊通常用于遞送膠囊填 充物中的干粉末狀A(yù)PI。膠囊殼可以是用于遞送膠囊填充物中呈溶液或懸浮液的API的一 片式軟殼。在一個實施方案中，膠囊殼可以包含光穩(wěn)定劑。膠囊殼中光穩(wěn)定劑的量可以表 述為光穩(wěn)定劑基于膠囊殼總重量的重量百分比（w/w%)。在一個實施方案中，膠囊殼包含 明膠（明膠殼）。在另一實施方案中，膠囊殼包含羥丙基甲基纖維素（HPMC) (HPMC殼）。 [0037] 全文中使用的術(shù)語"染料"包括真染料（如色彩和染料化學(xué)中定義的）、染料色淀 和色素。真染料（如色彩和染料化學(xué)中定義的）是可溶于水和/或有機溶劑的有色物質(zhì)（包 括白色），并對要施用其的基底有親和力，從而使顏色能印染到基底上。染料色淀是固體，其 是真染料的水不可溶形式。其通過將真染料與惰性材料如氫氧化鋁（常用的鋁色淀）、硫酸 鋇、硫酸鈣、氧化鋁（二氧化鋁）混合來制備。色淀中真染料的量表述為"染料濃度"。色素 是不溶于水或有機溶劑的有色物質(zhì)。
[0038] 染料呈現(xiàn)為彩色，因為其吸收可見光譜（400_700nm)的光，并透射、反射或散射可 見光譜中其它波長的光線。"黃色染料"主要吸收藍(lán)光并且顏色呈黃色。"桔色染料"主要 吸收綠藍(lán)光并且顏色呈桔色。"紅色染料"主要吸收藍(lán)綠光并且顏色呈紅色。"藍(lán)色染料"主 要吸收黃光并且顏色呈藍(lán)色。"綠色染料"主要吸收紅色和桔色的光并且顏色呈綠色。"黑 色染料"吸收整個可見光譜的光并且顏色呈黑色。下表中列出紅色染料、黃色染料、綠色染 料、藍(lán)色染料和黑色染料的實例。除了吸收光以外，這些染料還通過反射、折射、衍射、分散 和/或散射光來阻擋光。
[0039] 還可以通過將兩種或多種染料混合獲得不同顏色。例如，可以通過將不同量的紅 色和黃色染料混合獲得不同色調(diào)的桔色染料。
[0040] 本申請中描述的染料由其主體名表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地確定染料的 英文名或C.I.名（染料索引名）。下表中列出染料的非限制性實例。
[0041]

[0043] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"說明材料不具有會引起本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到待治療的 疾病或病癥和各自的給藥途徑而避免對患者施用該材料的性質(zhì)。此外，該材料被認(rèn)為是能 安全施用于人類或動物。
[0044] 術(shù)語"賦形劑"或"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指的是除活性藥物成分外加入藥物制 劑中的藥理學(xué)上非活性的物質(zhì)。賦形劑可以起到載體、稀釋劑、釋放、崩解或溶解改性劑、吸 收促進劑、穩(wěn)定劑或制備的助劑以及其它的作用。賦形劑可以包括填充物（稀釋劑）、粘合 劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑（glidant)。下面列出常使用的賦形劑分類的實例。
[0045] "稀釋劑或填充物"指的是在遞送前用于稀釋活性藥物成分的物質(zhì)。稀釋劑還可以 用作穩(wěn)定劑。稀釋劑的非限制性實例包括淀粉、糖類、二糖類、蔗糖、乳糖、多糖、纖維素、纖 維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳 糖、一水乳糖、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、無水磷酸二氫鈣、甘露醇、微晶纖維素和磷酸三 鈣。
[0046] "粘合劑"指的是可以用于將活性組分和惰性組分粘合在一起以維持粘著部分和 離散部分的任何藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。粘合劑的非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、聚維酮和