用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪蓄積量和/或促進脂聯(lián)素分泌的組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪細胞中脂肪蓄積量和/或促進 脂肪細胞分泌脂聯(lián)素（adiponectin)的組合物，該組合物含有芝麻素酸（sesaminol)作為 活性成分。本發(fā)明還涉及一種用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪細胞中脂肪蓄積量和/或 促進脂肪細胞分泌脂聯(lián)素的方法，該方法包括給藥所述組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們生活方式的改變，如飲食習(xí)慣西式化的轉(zhuǎn)變和缺乏體育鍛煉，血脂異常、 糖尿病、高血壓、動脈硬化和代謝綜合征的患者數(shù)迅速增加。由于生活方式如飲食習(xí)慣和健 身習(xí)慣影響這些疾病的發(fā)生和發(fā)展，這些疾病也被稱為"生活方式相關(guān)的疾病"。生活方式 相關(guān)的疾病是嚴重的疾病，其涉及造成日本人死亡主要原因的心臟疾病和腦血管疾病。 [0003] 據(jù)報道，生活方式相關(guān)的疾病中，糖尿病、高血壓、血脂異常和動脈硬化的發(fā)病都 與肥胖這一風(fēng)險因素相關(guān)。因此，肥胖也被認為是一種生活方式相關(guān)的疾病。肥胖的預(yù)防、 治療和改善是預(yù)防、治療和改善生活方式相關(guān)的疾病的重要手段之一。
[0004] 肥胖是指體內(nèi)脂肪增加，超過正常水平。脂肪在機體的脂肪組織的脂肪細胞中蓄 積。在標準體重的成人中，每個脂肪細胞的直徑大約為70至90μm，而肥胖的成年人脂肪細 胞的直徑擴大至約130μm。因此，在細胞水平，肥胖是指因脂肪蓄積造成的脂肪細胞的肥大 和這樣的脂肪細胞數(shù)目的增加。
[0005] 脂肪細胞是由前體脂肪細胞（preadipocytes)--成纖維細胞分化而來的。前體 脂肪細胞不能蓄積脂肪，因此抑制前體脂肪細胞分化為脂肪細胞，可以有效預(yù)防和改善肥 胖。具有正常大小的脂肪細胞分泌改善胰島素抗性的脂聯(lián)素，而肥大的脂肪細胞不僅脂聯(lián) 素的分泌減少，還會過量分泌誘導(dǎo)胰島素抗性的TNF-α、抵抗素（resistin)和脂肪酸。因 此減少脂肪在脂肪細胞中的蓄積量和減小脂肪細胞的大小也是有效預(yù)防和改善肥胖的方 法。
[0006] 如上所述的脂肪細胞分泌的脂聯(lián)素通過激活骨骼肌和肝臟中的AMPK(AMP-activatedproteinkinase，單磷酸腺苷活化的蛋白激酶）改善胰島素抗性以加 快糖類的攝取。因此，脂聯(lián)素可以有效的預(yù)防和改善糖尿病。此外，脂聯(lián)素可抑制巨噬細胞 對氧化LDL的攝取，因此脂聯(lián)素也可有效的預(yù)防和改善動脈粥樣硬化。因此，促進脂肪細 胞分泌脂聯(lián)素不僅可以有效預(yù)防和改善肥胖，也可以有效預(yù)防和改善糖尿病和動脈粥樣硬 化。
[0007] 已有包括改善飲食習(xí)慣和健身習(xí)慣的用于預(yù)防和治療生活方式相關(guān)的疾病的 各種方法。近年，已經(jīng)研發(fā)了含有減少脂肪和抑制脂肪細胞分化的有效成分的組合物以 預(yù)防和改善肥胖這一多種疾病的危險因素。例如，專利文獻1中公開了一種含有芝麻素 (sesamin)的用于減少機體脂肪的制劑，芝麻素是芝麻中的一種木酸素（lignans)，專利文 獻1同時公開了在給予芝麻素的大鼠中觀察到，其腎臟周圍的脂肪組織的重量減少，肝臟 分泌的甘油三酯減少。
[0008] 引文列表 [0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1 :日本未經(jīng)審查的專利申請公開號No. 2000-309533

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 技術(shù)問題
[0012] 雖然目前已發(fā)現(xiàn)多種對預(yù)防和改善生活方式相關(guān)的疾病有用的成分，但是尋找具 有更優(yōu)異效果的成分仍十分必要?？紤]到上述情況，本發(fā)明的一個目的是提供一種含有更 有效地預(yù)防、治療和改善生活方式相關(guān)的疾病的活性成分的組合物。
[0013] 問題的解決方案
[0014] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，芝麻中的一種木酚素，芝麻素酚（sesaminol) 具有抑制前體脂肪細胞分化成脂肪細胞，減少脂肪細胞中的脂肪蓄積量，促進脂肪細胞分 泌脂聯(lián)素的能力。由此發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0015] 本發(fā)明提供了一種用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪細胞中脂肪蓄積量和/或促 進脂肪細胞分泌脂聯(lián)素的組合物，該組合物含有芝麻素酚作為活性成分。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪細胞中脂肪蓄積量和/或 促進脂肪細胞分泌脂聯(lián)素的方法，該方法包括給藥含有芝麻素酚作為活性成分的組合物。 [0017] 本發(fā)明的有益效果
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，能夠抑制前體脂肪細胞向脂肪細胞分化，減少脂肪細胞中脂肪蓄積 量和促進脂肪細胞分泌脂聯(lián)素?；谝陨闲Ч深A(yù)期生活方式相關(guān)的疾病可被預(yù)防、治療 和/或改善。
【附圖說明】
[0019] 圖1是油紅0染色的3T3-L1細胞的照片，該3T3-L1細胞在分化期期間用芝麻素 酚培養(yǎng)。
[0020] 圖2是表示芝麻素酚對3T3-L1細胞中甘油-3-磷酸脫氫酶（GPDH)活性的影響的 圖，該3T3-L1細胞在分化期期間用芝麻素酚培養(yǎng)，通過在3T3-L1細胞的分化誘導(dǎo)期間添加 芝麻素酸獲得。
[0021] 圖3是油紅0染色的3T3-L1細胞的照片，該3T3-L1細胞在分化期期間用芝麻素 酚培養(yǎng)。
[0022] 圖4是表示芝麻素酚對3T3-L1脂肪細胞中脂肪蓄積量的影響的圖。
[0023] 圖5是表示芝麻素酚對3T3-L1脂肪細胞分泌脂聯(lián)素的影響的圖。
【具體實施方式】
[0024] 本發(fā)明的用于抑制脂肪細胞分化、減少脂肪細胞中脂肪蓄積量和/或促進脂肪細 胞分泌脂聯(lián)素的組合物（以下也簡稱為"組合物"）含有芝麻素酚作為活性成分。芝麻素酚 是芝麻種子中含有的一種木酚素，可用如下結(jié)構(gòu)式表示：
[0025]
[0026] 本發(fā)明對使用的芝麻素酚的來源沒有限制，其可以為來自植物比如芝麻種子，或 合成的或半合成的芝麻素酚。從芝麻種子等中獲得芝麻素酚的方法本身是已知的，實例包 括通過來自含有芝麻種子或種子的脫脂酒糟的原料的特定微生物的酶的作用產(chǎn)生芝麻素 酚的方法（參見公開號為2006-61115和2008-167712的日本未經(jīng)審查的專利申請）。
[0027] 在本發(fā)明的實施方式中，優(yōu)選使用根據(jù)公開號為2008-167712的日本未經(jīng)審查的 專利申請中記載的方法從芝麻種子的脫脂酒糟中的芝麻素酚糖苷獲得的芝麻素酚。獲得的 芝麻素酚可以直接用于本發(fā)明的組合物中或可以可選地進行如濃縮、稀釋、過濾、脫臭、脫 色和干燥的處理。
[0028] 在本發(fā)明的實施方式中，所述組合物可以僅含有芝麻素酚；但是，所述組合物可以 適當?shù)睾胁粫夯ヂ樗胤幼饔玫牧康耐ǔＳ糜跍仕帲╭uasidrug)、醫(yī)藥、食品等技術(shù) 領(lǐng)域中的其他成分。
[0029] 這樣的其它成分的實例包括結(jié)合劑（糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪 膠（tragacanth)、聚乙稀吡略燒酮等）、填充劑（乳糖、鹿糖、玉米淀粉、磷酸|丐、山梨 糖醇、甘氨酸等）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇等）、崩解劑（淀粉、微晶纖維 素（microcrystallinecellulose)等）、濕潤劑（十二烷基硫酸鈉（sodiumlauryl sulphate)等）、懸浮劑（山梨糖醇、糖楽；、甲基纖維素、葡萄糖楽;（glucosesyrup)、明膠、 氫化食用脂肪等）、乳化劑（卵磷脂、山梨醇單油酸酯、阿拉伯樹膠等）、非水性載體（杏仁 油、分餾椰子油或甘油、丙二醇、乙醇等疏水酯等）、防腐劑（對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯 甲酸丙酯、山梨酸等）、芳香劑（合成香料、天然香料等）、甜味劑（蔗糖、甜葉菊等）、pH調(diào) 節(jié)劑（碳酸氫鈉、碳酸鉀等）、粉劑（色素、染料、樹脂等）、增稠劑（阿拉伯樹膠、甲基纖維 素等）、抗氧化劑（維生素C、維生素E等）等等。
[0030] 本發(fā)明對組合物的給藥方法沒有任何限制，具體給藥方法可以從口服、注射（皮 下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)）、皮膚給藥、經(jīng)皮給藥等中進行適當?shù)剡x擇，其中優(yōu)選口服 給藥或注射給藥。
[0031] 本發(fā)明對組合物的劑量無特別限定，具體劑量可根據(jù)接受該組合物的受用者的體 重或健康狀況進行適當?shù)剡x擇。例如，當成人口服該組合物時，每日服用芝麻素酚的劑量可 為l-100mg，優(yōu)選l-50mg，更優(yōu)選2-10mg。當成人注射給藥該組合物時，每日使用芝麻素酸 的劑量可為〇.l-l〇〇mg，優(yōu)選0.l-50mg，更優(yōu)選0. 2-10mg。本發(fā)明對組合物的給藥頻率無特 別限制，可以是每日一次或多次。
[0032] 本發(fā)明的組合物可以為用于預(yù)防、治療或改善生活方式疾病的組合物。生活方式 疾病在本領(lǐng)域中被定義為，生活方式如飲食習(xí)慣、健身習(xí)慣、休息、吸煙或飲酒影響疾病的 發(fā)生和發(fā)展的一組疾病。本發(fā)明的組合物特別適用于飲食習(xí)慣和/或健身習(xí)慣引起其發(fā)生 和發(fā)展的疾病或病癥。這些疾病和病癥的實例包括肥胖、血脂異常（特別是高甘油三酯血 癥）、糖尿?。ㄌ貏e是II型糖尿病）、高血壓、動脈硬化（特別是動脈粥樣硬化）、代謝綜合 征等。本發(fā)明所述的代謝綜合征是指內(nèi)臟脂肪蓄積伴隨高血糖癥、高血壓和血脂異常中的 兩種或兩種以上同時發(fā)生的病癥。
[0033] 本發(fā)明的組合物可以給藥給包括人類的哺乳動物。特別地，適用于健康受試者和 生活方式相關(guān)的疾病的患者。本發(fā)明的組合物可以給藥給健康受試者用于預(yù)防生活方式相 關(guān)的疾病，以及給藥給生活方式相關(guān)的疾病的患者用于治療或改善疾病。
[0034] 只要芝麻素酚可以被給藥，本發(fā)明的組合物可以制成準藥品、藥品、食品或研究試 劑的任何形式，其中優(yōu)選準藥品、藥品或食品。
[0035] 更具體地，準藥品或藥品的實例包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、液體和溶 液、懸浮液、乳液、注射劑和滴劑等。食品的實例包括飲料（營養(yǎng)補充飲料）、食品（包括營 養(yǎng)功能食品、特定保健用食品）、補充劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑等）和患者的食物（醫(yī)院飲 食、被護理者的食物等）等。本發(fā)明的組合物也可制成食品添加劑（以液體、粉劑、膏劑