用于預防早產的含有延長、不變和持續(xù)釋放的孕酮的環(huán)扎子宮托的制作方法
【專利說明】用于預防早產的含有延長、不變和持續(xù)釋放的孕鋼的環(huán)扎 子宮托
[0001] 本發(fā)明由含有持續(xù)不變釋放的孕酬的子宮頸子宮托組成，所述子宮頸子宮托W每 天20至30mg的含量持續(xù)和穩(wěn)定地釋放激素長達至少6個月的時間段，用于預防早產。 現(xiàn)有技術
[0002] 早產，在懷孕37周前，具有約10%的發(fā)生率，是全世界最重要的圍產期發(fā)病率和 死亡率的誘因（1曰111等，2008龍〇1(16油6'邑等，2008;化曰口6'等，1999)。早產占全世界約28% 的新生兒死亡（Menon，2008)，在32至36周之間最關鍵；在運時間段中，1%活著出生的兒 童沒有在生命的頭一年存活下來（Martin等，2003)。死亡率和發(fā)病率與胎齡成負相關，并 且盡管新生兒護理的發(fā)展已經有相當大的提高，但在非常早產的存活嬰兒中仍然存在相當 大的無能風險（Marlow等，2005;Saigal等，2008)。
[0003] 從可獲得的信息看，已知早產不是由于單一狀況引起的，因此不存在用于預測的 簡單測試，更不用說能夠預防早產的簡單干預（R〇mero,2011)。單胎或雙胞胎懷孕中的自然 性早產風險的最重要誘因之一是縮短的子宮頸長度。在懷孕20-24周之間通過經陰道超聲 波的測量，已經成為鑒別可能具有自然性早產的女性中考慮的重要前例（lamsJD等，1996; Cel化E.等，2008 ;0wenJ等，2001)。已經觀察到子宮頸長度越短，發(fā)生早產的風險越高 (VCHeath等，1998;SoukaAP等，1999)。預測早產時，還必須考慮自然性早產和后期流產 的病史（Goldenberg化等，1996;ΤοMS等，2006)。
[0004] 早產的預防
[0005] 早產預防中使用的策略之一是在懷孕中間將孕酬預防性地給藥于有早產病史的 婦女W及子宮頸短和單胎懷孕的那些。孕酬用于防止早產的作用機理一方面似乎與停止或 減緩子宮頸成熟中設及的生化事件的級聯(lián)的局部抗炎作用有關，并且其次，通過子宮收縮 時的輕微抑制作用，W運種方式，保持子宮休息（Jayasooriya等2009 ;Grazzini等，1998; Astle等，2003)。
[0006]在公開的臨床研究中值aFonseca邸等，2007;DeRrancoEA等，2007;HassanSS 等，2011.)，描述了使用不同劑量和給藥途徑的孕酬，用于預防早產：250mg的孕酬，IM每 周，從22周開始；從24至34周，200mg每日的陰道孕酬栓劑；從20至36周，90mg的孕酬陰 道凝膠。W上所有的顯示出大約40%的功效（33或34周后，自然早產的比例）。
[0007] 源自隨機臨床試驗和綜合分析的證據(jù)掲示了陰道給藥的孕酬在預防具有短子宮 頸的病人的早產中是有效的（Campbell等，2011 ;Rome;ro等，2011)。然而，即使已經顯示出 在33-34周前顯著降低了自然早產的比例（約低于40-45% )，但仍然有55-60%具有縮短 子宮頸的病人，盡管給予了孕酬，還是在34周前生產了（Dodd等，2005 ;Ber曲ella，2009; 化ssan等，2011)，運與運種狀況的多因素性質相一致（Romero等，2011)。
[0008] 陰道宮頸環(huán)扎或化iro化ar或MacDonald環(huán)扎，對應于圍繞子宮頸進行的外科手 術，已經被提議為具有單胎懷孕和短子宮頸的病人的可替換預防方式，但在之前沒有子宮 頸功能不全病史的病人中的結果仍然是有爭議的，并且哪些病人可W真正地得益于運種治 療仍然在討論中（Romero等，2006)。Simcox等（2009)的出版物顯示了顯示短頸的環(huán)扎 預防早產的結果與基于之前的產科病史表示環(huán)扎的組相似，因此等待子宮頸縮短，W進行 該手術未證明是適當?shù)摹４送?，臨床研究的綜合分析的結果推斷對于降低具有早產病史和 <25mm短子宮頸的單胎懷孕婦女的早產率，陰道孕酬與宮頸環(huán)扎一樣有效（Conde-Agudelo 等，2013)。
[0009]環(huán)扎的可替換方式是使用未加藥的子宮頸子宮托，從1959年開始用于預防早產。 在理論上，其作用是基于機械能力，其必須將子宮頸移動至后部區(qū)域，略微增加頸長并且改 變子宮頸角度，運鞏固了子宮頸管并且還降低了膜與陰道環(huán)境接觸的機會，因此有助于保 持其完整性（Caritis等，2012 ;Ar油in等，2013)DCannie等（2013)的研究提供了在具有短 子宮頸的單胎懷孕中，子宮頸子宮托通過對子宮頸角度的機械作用延遲了生產的證據(jù)；放 置子宮托后立即測量的角度明顯比放置前更尖銳，并且保持未改變直至取出。運將避免在 內口和子宮頸自身水平的對膜的直接壓力。結果，子宮重量將逐漸增加地朝向前面較低的 子宮部分轉移。此外，子宮托可W防止內口打開，運常常與羊膜和絨膜的分離相關，主要在 垂直的母體位置（Ar油in等，2006)。通常，懷孕女性中不成熟的子宮頸在后部位置，朝向紙 骨，運使得在子宮部位上而不是在子宮頸內口上施加子宮內壓力和胎先露度er曲ella等， 2003)，防止其早期擴張。子宮頸子宮托的另一個益處是它們有助于維持胚胎外絨羊膜空間 和陰道微生物菌叢之間的免疫屏障，與假定的外科環(huán)扎機理相似。子宮頸子宮托相對是非 入侵性的；不依賴于操作者干預并且可W容易地安置或取出，不需要外部醫(yī)療中屯、的麻醉。
[0010] 娃酬Ar油in子宮托是最常見的并且可W找到不同直徑和高度的尺寸值r.Ar油in 的子宮托-http://www.化-ar油in.de/e/intro.html)。安置后，簡短地觀察病人，W確保沒 有不適、陰道出血或子宮活動。
[0011] 在通過常規(guī)超聲波的雙胎妊娠且子宮頸長度低10個百分點的婦女的配對分析的 追溯研究中，23個病例用子宮托治療，23個通過懷孕管理。32周前的自然生產比例在子宮 托組中為〇%，在對照組中為30% (p<0. 001)。在相同的研究中，12名單胎妊娠的婦女用子 宮托治療，12名通過懷孕管理。36周前的自然早產比例在子宮托組中為0%，在對照組中為 50% (於0. 001) (Ar油inB.等2003)。此外，在西班牙380名婦女中進行的多中屯、研究中， 將具有早產病史和子宮頸《25mm的一些，隨機分配至使用子宮頸托或懷孕管理。在使用子 宮托的組中，觀察到，與對照組相比，34周妊娠的出生率化.3%VS26.8%)和新生兒發(fā)病 率（4. 2%VS22. 1% )分別都有顯著下降（GoyaΜ等，2012)。對使用子宮托預防早產存在 許多其他觀察性或病例-對照研究。運些從1959年開始的研究已經給出了有前景的結果， 不存在嚴重的不利作用（化OSS，1959)。
[0012]Alfirevic等（2013)進行了上述Ξ種干預的間接比較：1)給藥陰道孕酬；2)環(huán) 扎，和；3)使用子宮頸子宮托，用于預防具有至少一次在34周早產的病史并且子宮頸長度 短于25mm的無癥狀單胎妊娠懷孕婦女的早產。結果表明Ξ種策略具有相似的有效性，觀察 到Ξ個處理組中37周前的早產數(shù)量沒有顯著差異。然而，主要結果是使用子宮頸子宮托 具有較低的34周妊娠前的早產比例，運在統(tǒng)計學上是顯著的。通常，34周時的早產比例在 用孕酬或環(huán)扎治療的組中接近30%，與使用子宮頸子宮托的組的12%相比（Alfirevic等， 2013)〇
[0013]此外，使用孕酬作為預防具有證明的自然早產病史婦女早產的預防手段，很快被 接受，盡管需要鑒定使用孕酬的配方、劑量和理想的給藥途徑。
[0014]目前用于預防早產的Ξ種主要臨床策略：孕酬、子宮頸環(huán)扎和插入環(huán)扎子宮托，不 足W降低整體的早產比例，其在運些年中仍然保持不變。對于可W給予運種主要的公眾健 康問題解決方法的新治療方法存在迫切需求。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地研發(fā)了一種新的技術，其將孕酬和環(huán)扎子宮托的有益 作用結合在一起，W在單個裝置中傳遞激素的藥物作用和子宮托的機械作用，用于從安置 子宮托那刻開始的整個妊娠階段，在子宮頸中只有安置裝置的干預。
[0016] 運種新的裝置是由含有孕酬的二甲基硅氧烷彈性體制成的環(huán)扎子宮托，將其插入 具有早產風險的病人的子宮頸中并且保持安置狀態(tài)，沒有進一步干預，除了在取出時。子宮 托在安置的整個時間中持續(xù)和保持不變地釋放孕酬，其可W從妊娠16周直至366/7周或直 至生產時。子宮托不需要取出來裝滿孕酬W維持整個時間過程中由子宮托傳遞的孕酬水 平，因為孕酬含量及其釋放模式足W在整個治療期間提供激素。
[0017] 在現(xiàn)有技術中，不存在如本文中所述的由含有孕酬的二甲基硅氧烷彈性體制成的 具有延長、保持不變和持續(xù)釋放激素的子宮頸子宮托。本發(fā)明的子宮托設計確保在整個治 療期間維持孕酬的局部釋放，沒有干預子宮托來再裝填或補充活性成分。
[0018] 在現(xiàn)有技術中，存在各種局部傳送活性成分的陰道裝置，如陰道環(huán)。作為參考，專 利文獻US5869081、US415991、US20080248017公開了含有激素的環(huán)，所述激素如孕酬。盡管 它們是延長釋放的環(huán)，但只釋放激素持續(xù)14-36天的時間段。
[0019]US20090264395公開了一種方法，其設及使用含有孕酬的陰道內環(huán)或現(xiàn)有技術的 其他裝置，并且表明可W每周或每日給藥，W防止早產。
[0020] US20040089308描述了一種含有孕酬的子宮頸環(huán)，其與子宮頸形成吸力曬合，使其 停留在子宮頸上。沒有提及釋放孕酬有多久。
[0021] 如W02012170578和W02006010097中，還描述了含有用于釋放活性成分的層的環(huán)。 W02011011099描述了包含至少Ξ層娃酬彈性體的環(huán)。
[0022] 此外，在W02009099586中，公開了整體式的陰道內環(huán)，其包含均勻分散在聚娃氧 燒彈性體中的孕酬和藥物學上可接受的控或脂肪酸甘油醋；及其制造方法和用于治療病人 黃體期缺乏的用途。孕酬的濃度為環(huán)的15-30%重量，并且W大約15至25mg/天的速率釋 放1至14天。在給藥7天后，更換環(huán)。
[0023]W0199922680公開了一種包括表面儲器的子宮托；W及可W插入儲器中的可插入 藥筒。該裝置可W容易地加載至使用的子宮托中，并且在一段時間后，一旦藥物已經從筒中 傳送出來，可W將該裝置取出。該裝置在30-90天的時間段中持續(xù)釋放。
[0024] 存在幾種方式來通過陰道傳送活性成分。其中包括陰道環(huán)，將其用作在局部部位 釋放活性劑的介質或載體。運些分配器的目的僅僅是局部釋放，而裝置自身沒有另外的作 用，持續(xù)有限的時間段。
[0025]此外