以il-4r抑制劑治療嗜酸性食管炎的方法
【專利說明】以IL-4R抑制劑治療嗜酸性食管炎的方法
[0001]相關(guān)申請書的對照參考
[0002]根據(jù)美國法規(guī)35U.S.C.§ 119(e)的規(guī)定，本申請書請求以下美國臨時專利申請書的權(quán)益:于2013年7月11日呈交的第61/844，978號美國臨時專利申請書，其披露內(nèi)容通過引用以其整體納入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及使用白介素-4受體抑制劑為需要治療的受試者治療或預(yù)防嗜酸性食管炎。
[0004]發(fā)明背景
[0005]嗜酸性食管炎(EoE)是一種以食管功能異常和食管異常嗜酸性炎癥為特征的新型疾病。EoE的典型癥狀包括拒食、嘔吐、燒心、吞咽困難和食物嵌塞，可能會影響生活質(zhì)量。人們發(fā)現(xiàn)許多患者的EoE與食物過敏相關(guān)。某些患者也可能伴有哮喘或特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎或過敏性鼻炎。目前，EoE是通過食管內(nèi)窺鏡檢查和食管組織活檢檢查嗜酸性粒細(xì)胞來診斷的。目前，治療選項僅限于消除過敏原、改變飲食和使用皮質(zhì)類固醇。因此，本領(lǐng)域需要能預(yù)防或治療嗜酸性食管炎以及預(yù)防其復(fù)發(fā)且無不良副作用的有效治療方法，這種需要尚未得到滿足。
[0006]發(fā)明概述
[0007]依照本發(fā)明的一個方面，提供了一些為受試者治療、預(yù)防或減輕嗜酸性食管炎(EoE)之至少一種癥狀或征象的方法。依照本發(fā)明這一方面的方法，包括給有需要的受試者施用治療有效量的含白介素-4受體(IL-4R)抑制劑的藥物組合物。在某些實施方案中，需要治療的受試者顯示出對某種食物性過敏原或非食物性過敏原的過敏反應(yīng)。
[0008]依照本發(fā)明之另一方面，提供了一些降低受試者體內(nèi)EoE相關(guān)生物標(biāo)志物水平的方法。在某些實施方案中，所述EoE相關(guān)生物標(biāo)志物選自由下列生物標(biāo)志物組成的一組生物標(biāo)志物:例如，循環(huán)或食管嗜酸性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子_3、骨膜蛋白、血清IgE (總IgE和過敏原特異性IgE)、IL-13, IL-5、血清胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC ;CCL17)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)、血清嗜酸性陽離子蛋白(ECP)和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素?DN)。所述方法包括施用治療有效量的含IL-4R抑制劑的藥物組合物。
[0009]依照本發(fā)明之另一方面，提供了一些為需要治療的受試者減輕食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的方法。在某些實施方案中，提供了一些減輕食管炎癥的方法。所述方法包括施用治療有效量的含IL-4R抑制劑的藥物組合物。在某些實施方案中，食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是以需要治療的受試者之食管內(nèi)每個高倍視野中多于或等于15個嗜酸性粒細(xì)胞來代表的。在某些實施方案中，在IL-4R抑制劑施用后第10天嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目減少了約50%。
[0010]在某些實施方案中，所述IL-4R抑制劑與第二種治療劑或療法結(jié)合施用。
[0011]在某些實施方案中，需要治療的受試者患有并發(fā)疾病或病癥，其選自由食物過敏、特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎及遺傳性結(jié)締組織疾病組成的一組疾病或病癥。
[0012]可用于本發(fā)明之方法的典型IL-4R抑制劑包括，例如，IL-4R或其配體(IL-4和/或IL-13)的小分子化學(xué)抑制劑，或以IL-4R或其配體為標(biāo)靶的生物制劑。依照某些實施方案，該IL-4R抑制劑是與IL-4R α鏈結(jié)合并阻斷IL-4和/或IL-13信號的抗體或抗原結(jié)合蛋白。在某些實施方案中，所述之抗IL-4R抗體或抗原結(jié)合蛋白包含含有SEQ ID N0:1氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(HCVR)的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(HCDR)以及含有SEQ ID N0:2氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(LCVR)的輕鏈CDR?？捎糜诒景l(fā)明之方法背景下的一類抗原結(jié)合蛋白是抗IL-4Rα 抗體，如 dupilumab。
[0013]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了將本發(fā)明之抗體或其抗原結(jié)合片段用于制造藥物的方法，以便為受試者(包括人類)治療或抑制或預(yù)防嗜酸性食管炎。
[0014]在審閱隨后的詳細(xì)說明過程中，本發(fā)明之其他實施方案將變得很明顯。
[0015]附圖簡要說明
[0016]圖1顯示了如本文實施例1所述用流體動力DNA傳遞(HDD)法注射1125 DNA、隨后用同種型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治療的小鼠之血清IgE水平。
[0017]圖2顯示了如本文實施例1所述用上述HDD法注射I125DNA、隨后用同種型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2_mFc治療的小鼠之食管組織學(xué)評分。
[0018]圖3顯示了以磷酸鹽緩沖液(PBS)或花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE刺激的小鼠之食管組織學(xué)評分(如本文中別處所述)。所述小鼠系以抗mIL-4R mAb或同種型對照抗體治療。
[0019]圖4顯示(A)花生過敏原特異性IgGl和(B)以PBS或以花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE刺激的小鼠之血清I gE水平。所述小鼠系以抗ml L-4R mAb或同種型對照抗體治療。
[0020]詳細(xì)說明
[0021]在說明本發(fā)明之前先要聲明，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不局限于所說明的具體方法和實驗條件，因為這些方法和條件是可以改變的。還應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語僅出于說明具體實施方案之目的，并非意在限制本發(fā)明，因為本發(fā)明之范圍僅受所附權(quán)利要求書的限制。
[0022]除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均將具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。本文中所用的術(shù)語“大約”，當(dāng)用于列出的某一具體數(shù)值時，意為該數(shù)值可在與所列數(shù)值相差不大于1%的范圍內(nèi)變化。例如，本文所用的表述“大約100”，包括99和101以及這兩者之間的所有數(shù)值(例如99.1,99.2,99.3,99.4等)。
[0023]盡管與本文所述的方法和材料類似或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧隙伎捎糜诒景l(fā)明之實施，但現(xiàn)在說明的是首選的方法和材料。本文所提及的所有出版物均通過引用而以其整體納入本文。
[0024]治療、預(yù)防或減輕嗜酸性食管炎的方法
[0025]本發(fā)明包括一些為受試者治療、預(yù)防或減輕嗜酸性食管炎(EoE)之至少一種癥狀或征象的方法。依照本發(fā)明這一方面的方法包括給有需要的受試者施用治療有效量的含IL-4R抑制劑的藥物組合物。本文中所用的術(shù)語“治療”，無論是動詞還是名詞，均意為暫時或永久地緩解癥狀、消除癥狀的起因，或預(yù)防或減緩食管嗜酸性炎癥癥狀的出現(xiàn)。在某些實施方案中，本發(fā)明之方法可用于治療或減輕EoE之至少一種癥狀或征象，包括但不限于食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、食管壁增厚、食管炎、食管內(nèi)氣管狀環(huán)或突起的出現(xiàn)、胸腹痛、拒食、嘔吐、吞咽困難及食物嵌塞。
[0026]本文所用的術(shù)語“嗜酸性食管炎”(EoE)意為一種以食管內(nèi)異常嗜酸性炎癥和食管功能異常為特征的炎癥性疾病。其主要癥狀包括但不限于胸腹痛、吞咽困難、燒心、拒食、嘔吐和食物嵌塞。EoE的臨床病理學(xué)特征是食管壁上存在突起或氣管狀環(huán)以及食管黏膜的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。目前，EoE是通過食管內(nèi)窺鏡檢查及隨后的食管黏膜層顯微鏡和生化分析診斷的。取決于受試者的狀態(tài)，EoE可分為過敏性或非過敏性。本發(fā)明包括治療過敏性和非過敏性這兩種形式EoE的方法。
[0027]本文所用的表述“需要治療的受試者”意為顯示出嗜酸性食管炎(EoE)的一種或多種癥狀或征象和/或已確診嗜酸性食管炎的人類或非人類哺乳動物。在某些實施方案中，本發(fā)明之方法可用于治療顯示出一種或多種EoE相關(guān)生物標(biāo)志物水平上升的患者(在本文中別處說明)。例如，本發(fā)明之方法包括將IL-4R抑制劑施予IgE或嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3水平升高的患者。“需要治療的受試者”這一術(shù)語還可包括這樣一些受試者，例如，其在治療之前顯示出(或已經(jīng)顯示出)一種或多種EoE征象，例如食管促炎介質(zhì)如肥大細(xì)胞的過度表達(dá)、食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、食管壁增厚、吞咽困難、食物嵌塞和胸腹痛和/或EoE相關(guān)生物標(biāo)志物水平升高。該術(shù)語還包括顯示出食管內(nèi)每個高倍視野中有多15個嗜酸性粒細(xì)胞的受試者以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)上升(>300細(xì)胞/ μ 1)或血清IgE上升(>150kU/L)的受試者。
[0028]在某些實施方案中，本方法可用于治療這樣一些受試者，其顯示出在患有慢性食管炎的受試者身上所觀察到的病理和癥狀，包括胃食管返流病(GERD)。在某些實施方案中，“需要治療的受試者”這一術(shù)語包括對于抗GERD治療無效或耐藥的受試者。例如，本發(fā)明之方法可用于治療對質(zhì)子栗抑制劑(PPI)耐藥的受試者。
[0029]在本發(fā)明之背景下，“需要治療的受試者”可包括更易患EoE或可能顯示出EoE相關(guān)生物標(biāo)志物水平升高的亞群。例如，“需要治療的受試者”可包括患有特應(yīng)性疾病或病癥如食物過敏、特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎的受試者。在某些實施方案中，術(shù)語“需要治療的受試者”包括在IL-4R抑制劑給藥之前或給藥之時患有或確診患有某種疾病或病癥的受試者，該疾病或病癥選自由特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎組成的一組疾病或病癥。在某些實施方案中，術(shù)語“需要治療的受試者”可包括患有遺傳性結(jié)締組織疾病的患者。這樣的受試者人群可能顯示出EoE相關(guān)生物標(biāo)志物例如IgE、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子_3、骨膜蛋白、IL-5或IL-13的水平升高。
[0030]在某些實施方案中，“需要治療的受試者”可包括易對某種過敏原產(chǎn)生過敏反應(yīng)的受試者。例如，“需要治療的受試者”包括可能顯示出以下特征之一的受試者:(a)當(dāng)接觸一種或多種過敏原時，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)；(b)先前對一種或多種過敏原顯示出過敏反應(yīng)；(c)有已知的過敏史；及/或(d)顯示出過敏反應(yīng)的癥狀或征象。在某些實施方案中，受試者對與EoE相關(guān)的過敏原過敏或?qū)κ故茉囌咭谆糆oE和/或易發(fā)生EoE的過敏原過敏。
[0031]本文所用的術(shù)語“過敏原”包括能在易感者身上引發(fā)過敏反應(yīng)的任何物質(zhì)、化合物、顆?；蚪M合物。過敏原可包含于或來源于食物，例如奶制品(如牛奶)、禽蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、花生以及堅果?；蛘?，過敏原可包含于或來源于非食物，例如灰塵(例如含有塵螨的灰塵)、花粉、昆蟲毒液(例如蜜蜂、黃蜂、蚊子等的毒液)、霉菌、動物皮肩、乳膠、醫(yī)藥、藥物、豬草、草和樺木。
[0032]在某些實施方案中，術(shù)語“需要治療的受試者”包括對食物性過敏原顯示出過敏反應(yīng)的亞群。例如，“需要治療的受試者”可包括對某種食物所包含的過敏原具有過敏反應(yīng)的受試者，所述食物包括但不限于乳制品、禽蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、花生、堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、四季豆及水果(如蘋果和菠蘿)。
[0033]在某些實施方案中，該術(shù)語包括對非食物性過敏原過敏的受試者，例如來源于灰塵、霉菌、昆蟲、植物(包括花粉)及寵物(如貓和犬)的過敏原。非食物性過敏原(又稱為環(huán)境過敏原或吸入性過敏原)的實例包括但不限于房屋塵螨過敏原、花粉過敏原、動物皮肩過敏原、昆蟲毒液、草過敏原及乳