一種多西他賽注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及注射液技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種多西他賽注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽注射液適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，多西他賽注 射液還適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療。多西他賽注射 液只能用于靜脈滴注。
[0003] 多西他賽注射液市售產(chǎn)品所使用的輔料為枸櫞酸和吐溫80,并使用枸櫞酸調(diào)節(jié)多 西他賽注射液的pH值為3-4. 5 ;市售產(chǎn)品的溶劑為藥用無水乙醇，并且在多西他賽注射液 的制備過程中，采用先除去無水乙醇再滅菌的方法。
[0004] 吐溫80對人體有刺激作用，容易引發(fā)不良反應(yīng)，臨床用藥不夠安全；此外，市售成 品中不含有無水乙醇，臨床使用時，需要先用無水乙醇溶液對藥劑進行稀釋，然后再加入葡 萄糖溶液或生理鹽水后，才能對人體進行輸液，操作比較繁瑣，且增加了藥物污染的風(fēng)險。 此外，市售產(chǎn)品均采用過濾除菌方法，該除菌方式風(fēng)險較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足，提供一種多西他賽注射液，所述多西 他賽注射液是由包括如下組分制備而成的：多西他賽，硫辛酸，藥用無水乙醇，聚乙二醇硬 脂酉支醋。
[0006] 本申請的發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，上述四種組分復(fù)配使用，制得的多西他賽注射液具 有更好的安全性。
[0007] 硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，能消除加速老化與致病的自由 基。硫辛酸在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進入細胞，兼具脂溶性與水溶性的特性，因此可以在全身 通行無阻，到達任何一個細胞部位，提供人體全面效能，是具脂溶性與水溶性的萬能抗氧化 劑。在多西他賽注射液中加入硫辛酸，有利于多西他賽中雙鍵的穩(wěn)定，此外，硫辛酸具有抗 氧化作用，能夠減緩產(chǎn)品的降解。
[0008] 聚乙二醇硬脂酸酯，簡稱HS-15,是一種增溶劑，采用聚乙二醇硬脂酸酯代替現(xiàn)有 的吐溫80,能夠減少藥物的對人體的刺激性，最大程度的保證用藥安全。
[0009] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種多西他賽注射液，以100mL注射液計，包括2-8g多西他 賽，0. 25-lg硫辛酸。
[0010] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種多西他賽注射液，以100mL注射液計，包括2g多西 他賽，0. 25-lg硫辛酸。
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種多西他賽注射液，以100mL注射液計，包括2-8g多西他 賽，0. 25-lg硫辛酸，50mL藥用無水乙醇，50mL聚乙二醇硬脂酸酯。
[0012] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種多西他賽注射液，以100mL注射液計，包括2g多西 他賽，0. 5g硫辛酸，50mL藥用無水乙醇，50mL聚乙二醇硬脂酸酯。
[0013] 采用上述任意一種配方制備得到的多西他賽注射液，其pH值在原研產(chǎn)品（商品 名：泰索帝）的pH值3-4. 5范圍內(nèi)。
[0014] 本發(fā)明同時提供了上述任意一種多西他賽注射液的制備方法，具體為：使用藥用 無水乙醇將硫辛酸溶解，得硫辛酸乙醇溶液；將多西他賽溶于所述硫辛酸乙醇溶液中，得含 藥硫辛酸乙醇溶液，備用；將聚乙二醇硬脂酸酯在50-60°C加熱溶解，然后將其加入到所述 含藥硫辛酸乙醇溶液中，混合均勻，得混合物，向所述混合物內(nèi)加入〇. 1% -〇. 3% (w/v)活 性炭，攪拌吸附10_20min，過濾脫碳即得中間體；將所述中間體灌注于瓶中，壓蓋，然后采 用過度滅菌法進行滅菌，經(jīng)滅菌后即得多西他賽注射液。
[0015] 優(yōu)選地，所述活性炭的加入量為0. 1%。即，每100mL多西他賽注射液加入0.lg活 性炭。
[0016] 優(yōu)選地，所述過度滅菌的條件為：在121°C下，滅菌12min。
[0017] 進一步優(yōu)選地，所述過度滅菌是在水浴柜中進行的，即最佳的，將制備得到的多西 他賽注射液放置與水浴柜中，在121°C條件下，滅菌12min即可。
[0018] 本發(fā)明在制備多西他賽注射液的時候，沒有除去溶劑乙醇，發(fā)明人經(jīng)過穩(wěn)定性考 察，發(fā)現(xiàn)以無水乙醇為溶劑，并向無水乙醇中加入硫辛酸有利于多西他賽中雙鍵的穩(wěn)定，此 外，硫辛酸還具有抗氧化性的作用，在硫辛酸與HS-15的共同作用下能夠有效減緩產(chǎn)品的 降解。因此，不除去乙醇不僅簡化了制備過程，此外，制備成的多西他賽注射液在臨床使用 時，可直接加入5 %的葡萄糖溶液或0. 9 %的生理鹽水注射液，無需先用乙醇水溶液稀釋， 使用更方便。
[0019] 采用本發(fā)明的配方及工藝方法制備得到的多西他賽注射液在2年效期內(nèi)產(chǎn)品符 合USP35多西他賽注射液的標(biāo)準，且臨床應(yīng)用更安全。
【具體實施方式】
[0020] 以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0021] 實施例1
[0022] -種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 20g，硫辛酸5g，藥用無水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0023] 實施例2
[0024] -種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 2g，硫辛酸lg，藥用無水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0025] 實施例3
[0026] -種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 2g，硫辛酸0. 25g，藥用無水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0027] 實施例4
[0028] -種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 2g，硫辛酸0. 5g，藥用無水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0029] 實施例5
[0030] 一種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 40g，硫辛酸5g，藥用無水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0031] 實施例6
[0032] -種多西他賽注射液，所述多西他賽注射液是由如下組分制備而成的：多西他賽 80g，硫辛酸5g，藥用無水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0033] 實施例7
[0034] 本實施例提供實施例1所述的多西他賽注射液的制備方法，具體為：稱取5g硫辛 酸，加入500mL藥用無水乙醇攪拌溶解，得硫辛酸乙醇溶液；向所述硫辛酸乙醇溶液中加 入20g多西他賽，充分攪拌溶解，得含藥硫辛酸乙醇溶液；將500mL50-60°C加熱溶解的聚 乙二醇硬脂酸酯加入所述含藥硫辛酸乙醇溶液中，充分混勻，向其中加入活性炭lg，攪拌 15min，使用0. 45μηι濾膜過濾脫碳；灌裝于3mL西林瓶中，扣塞，壓蓋，在121°C滅菌12min， 即得，制備得到的多西他賽注射液經(jīng)檢測其pH值為3. 2-3. 5。
[0035] 實施例8
[0036] 本實施例提供實施例2所述的多西他賽注射液的制備方法，包括如下步驟：稱取 lg硫辛酸，加入50mL藥用無水乙醇攪拌溶解，得硫辛酸乙醇溶液；向所述硫辛酸乙醇溶液 中加入2g多西他賽，充分攪拌溶解，得含藥硫辛酸乙醇溶液；將50mL50-60°C加熱溶解的 聚乙二醇硬脂酸酯加入所述含藥硫辛酸乙醇溶液中，充分混勻，向其中加入活性炭0.lg，攪 拌1511^11，使用0.45以111濾膜過濾脫碳；灌裝，扣塞，壓蓋，在121°(：滅菌121^11，即得，制備得 到的多西他賽注射液經(jīng)檢測其pH值為3. 12。
[0037] 實施例9
[0038] 本實施例提供實施例3所述的多西他賽注射液的制備方法，其制備方法同實施例 7,區(qū)別僅在于加入的硫辛酸的量為0. 25g，制備得到的多西他賽注射液經(jīng)檢測其pH值為 4. 11〇
[0039] 實施例10
[0040] 本實施例提供實施例4所述的多西他賽注射液的制備方法，其制備方法同實施 例7,區(qū)別僅在于加入的硫辛酸的量為0. 5g，制備得到的多西他賽注射液經(jīng)檢測其pH值為 3. 47〇
[0041] 實施例11
[0042] 本實施例提供實施例5所述的多西他賽注射液的制備方法，其制備方法同實施例 1，區(qū)別僅在于加入的硫辛酸的量為5g，加入的多西他賽的量為40g，制備得到的多西他賽 注射液經(jīng)檢測其pH值為3.