一種穩(wěn)定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的α晶型培哚普利叔丁胺片及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 培哚普利及其鹽類屬于血管緊張素，廣泛用于心血管疾病的治療，尤其在高血壓 和心力衰竭等領(lǐng)域具有良好的效果。雖然培哚普利起初是以鈉鹽的形式合成而得，但其穩(wěn) 定性欠佳，因此更穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺和精氨酸鹽相繼被合成，同時(shí)也降低了安全性風(fēng) 險(xiǎn)。培哚普利精氨酸鹽和培哚普利叔丁胺被開發(fā)成多種形式的單方或復(fù)方制劑制劑，傳統(tǒng) 的培哚普利叔丁胺片配方中多采用填充劑（如乳糖、微晶纖維素）、粘合劑（如羥丙基纖維 素、聚維酮、羥丙甲基纖維素）、崩解劑（羧甲基淀粉鈉）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石粉）等經(jīng) 濕法制粒工藝制備，具體制備方法為培哚普利叔丁胺依次與填充劑和適量崩解劑等量遞增 過篩混合，加粘合劑適量制軟材，過篩制粒，干燥，整粒，與剩余崩解劑混勻，然后加入潤滑 劑總混，壓片，即得。上市產(chǎn)品采用鋁塑泡罩包裝，置加干燥劑的鋁箱袋內(nèi)存放，并且要求儲(chǔ) 存在30°C以下，雖然通過隔絕氧氣和水分極大增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，然而研究結(jié)果表明制 劑在此條件并不足以保證培哚普利叔丁胺的穩(wěn)定，即其也存在高溫降解，同時(shí)該包裝也極 大了增加了成本。
[0003] 采用液相色譜法進(jìn)行培哚普利片的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，其降解雜質(zhì)主要為B、D、F、K，結(jié) 合分析培哚普利本身結(jié)構(gòu)上的弱點(diǎn)，如結(jié)構(gòu)中的乙酸乙酯基使其更易發(fā)生水解反應(yīng)生成羧 基結(jié)構(gòu)的培哚普利拉（雜質(zhì)B，EP8. 0)，其為培哚普利叔丁胺體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物；另外，培哚 普利結(jié)構(gòu)中的羧基和近位氨基，增加了發(fā)生酰化反應(yīng)環(huán)合生成具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的培哚普利 二酮哌嗪（雜質(zhì)F，EP8. 0)，除上述降解雜質(zhì)外，培哚普利叔丁胺本身合成工藝復(fù)雜，涉及眾 多的工藝雜質(zhì)及副產(chǎn)物，如雜質(zhì)F的酯基水解產(chǎn)物雜質(zhì)C及其差向異構(gòu)體雜質(zhì)D，其他如不 隨時(shí)間的變化而增加的工藝雜質(zhì)E。培哚普利叔丁胺的雜質(zhì)降解見圖1。
[0004] 培哚普利叔丁胺除存在上述穩(wěn)定性問題之外，也存在多晶型的特性，目前公開報(bào) 道有α，β，γ，δ，ε等晶型，各晶型均有相應(yīng)的藥用組合物專利，國內(nèi)原研上市品種及采 用α晶型。如前述，由于培哚普利存在結(jié)構(gòu)上的不穩(wěn)定性，因此其著濕熱穩(wěn)定性問題，但研 究表明上市產(chǎn)品在40°C條件下放置10和30天時(shí)，不僅有關(guān)物質(zhì)大幅增加甚至超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 定的限度，更嚴(yán)重的是其晶型也可發(fā)生改變，推測(cè)其穩(wěn)定性可能與晶型有關(guān)，而目前的研究 資料均未明確不同的進(jìn)行由此產(chǎn)生的穩(wěn)定性問題。綜上所述，培哚普利的穩(wěn)定性中雜質(zhì)的 降解速率和晶型轉(zhuǎn)變是產(chǎn)品開發(fā)的難點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的α晶型培哚普利叔丁胺 片，由下列組份按照重量份數(shù)組成：
[0006] α晶型培噪普利叔丁胺：1-5份；
[0007] 乳糖：60-80 份；
[0008] 微晶纖維素：20-33份；
[0009]硬脂酸鎂：0.8-1. 5份。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的α晶型培哚普利叔丁胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：
[0011] α晶型培哚普利叔丁胺：4份；
[0012]乳糖：65 份；
[0013] 微晶纖維素：20份；
[0014] 硬脂酸鎂：1份。
[0015] 上述的培哚普利叔丁胺為α晶型，乳糖為一水乳糖，微晶纖維素為ρΗ102。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種穩(wěn)定的α晶型培哚普利叔丁胺片的制備方法， 通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0017] (1)取乳糖和微晶纖維素分別30目-60目過篩，混合，干燥至水分低于5. 0%，分 成3份；
[0018] (2)取一份與已經(jīng)過50目-80目篩的培哚普利叔丁胺混合，過30目-60目篩，混 勻；培哚普利叔丁胺的粒徑分布為MEAND(4, 3)為30-50um，D90為70~90um〇
[0019] (3)繼續(xù)加入步驟（1)中一份輔料，混合；
[0020] (4)將步驟⑶的混合物與步驟⑴中剩余輔料混合10分鐘-30分鐘，制劑工藝 環(huán)境濕度低于40%RH;
[0021] (5)加入硬脂酸鎂混合1分鐘-10分鐘，取樣檢測(cè)中間體含量，采用壓片， 壓片硬度為40~70N;
[0022] (6)采用鋁塑泡罩包裝，內(nèi)置干燥劑為硅膠或分子篩。外覆復(fù)合膜袋。
[0023] 本發(fā)明提供的α晶型培哚普利叔丁胺片與已上市產(chǎn)品相比，在外觀、溶出度、水 分、含量上無明顯變化，且穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中其雜質(zhì)降解速率小于上市產(chǎn)品，其晶型穩(wěn)定性 與上市產(chǎn)品無明顯差異。
[0024] 本發(fā)明在制備培哚普利叔丁胺片方法中的具體優(yōu)勢(shì)如下：
[0025] 本發(fā)明制備方法具有輔料使用品種少、工藝簡單，生產(chǎn)周期短、成本低的優(yōu)勢(shì)。處 方中避免使用崩解劑（羧甲基淀粉鈉等）、助流劑（二氧化硅）、粘合劑（HPC等）功能性輔 料。培哚普利叔丁胺片規(guī)格和片重均較小，且其本身易溶于水，本發(fā)明中乳糖易溶于水，微 晶纖維素也可起到了崩解的作用，因此乳糖和微晶組合使用充當(dāng)填充劑又可促進(jìn)片劑崩 解。培哚普利叔丁胺片濕熱不穩(wěn)定，本發(fā)明產(chǎn)品配方避免使用粘合劑，從而可有效減少濕法 制粒帶來的水分控制和崩解風(fēng)險(xiǎn)的難題，同時(shí)由于培哚普利叔丁胺極易溶于水，減少其溶 于水后的轉(zhuǎn)晶問題，而目前認(rèn)為轉(zhuǎn)晶可降低產(chǎn)品的穩(wěn)定性。配方中避免二氧化硅的使用，有 專利表明酸性輔料，如二氧化硅可加速培哚普利的降解。
[0026] 本發(fā)明對(duì)實(shí)施例1配方中的乳糖型號(hào)和微晶型號(hào)進(jìn)行考察。結(jié)果表明采用無水乳 糖和微晶纖維素ΡΗ112壓片時(shí)，在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，其雜質(zhì)降解速率和晶型轉(zhuǎn)變較上市產(chǎn)品 快，甚至〇天晶型就會(huì)轉(zhuǎn)變。分析原因無水乳糖和微晶纖維素ΡΗ112為低水物料，其屬于相 對(duì)不穩(wěn)態(tài)，在片劑穩(wěn)定性中，其吸濕性能勢(shì)必比穩(wěn)態(tài)的一水乳糖和微晶纖維素ΡΗ102快的 多，導(dǎo)致局部瞬間高濕，在高溫條件下加快降解。
[0027] 本發(fā)明對(duì)工藝環(huán)境的濕度和水分進(jìn)行了規(guī)定，即產(chǎn)品水分低于4. 5%，工藝環(huán)境濕 度應(yīng)低于40%RH，且采用本發(fā)明可有效解決培哚普利叔丁胺片的含量均勻性問題。
[0028] 本發(fā)明采用粉末直接壓片法，可以避免傳統(tǒng)濕法制粒后壓片的生產(chǎn)過程中濕與熱 的影響，避免了高溫或高濕影響的可能性，雜質(zhì)B與F的含量大大降低，更有利于產(chǎn)品的穩(wěn) 定，更有利于產(chǎn)品的安全性。
[0029] 本發(fā)明采用粉末直接壓片，與濕法制粒干燥壓片工藝相比，具有輔料使用品種少、 工藝簡單、生產(chǎn)周期短、成本低的優(yōu)勢(shì)。
[0030] 本發(fā)明的α晶型培哚普利叔丁胺片其穩(wěn)定性中雜質(zhì)降解速率與上市產(chǎn)品相比明 顯降低，且晶型穩(wěn)定性和變化同上市產(chǎn)品相同。
[0031] 本發(fā)明制備方法設(shè)計(jì)合理，安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控且簡單、經(jīng)濟(jì)的培哚普利叔 丁胺的配方工藝，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)申報(bào)時(shí)符合仿制藥一致性評(píng)價(jià)的原則，將變的很有意義。
【附圖說明】
[0032] 圖1為培哚普利叔丁胺的工藝雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)降解示意圖。
[0033] 圖2為上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥與空白輔料的晶型圖，結(jié)果顯示扣除空白輔料 峰，自制產(chǎn)品、原料藥與上市產(chǎn)品晶型一致，（PER-11-150309:原料藥；PER2007410:上市產(chǎn) 品；PER150901 :自制產(chǎn)品；KBFL:空白輔料）。
[0034] 圖3為上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥分別在影響因素光照、高溫、高濕條件下10 天和30天的晶型圖，結(jié)果顯示在光照、高濕條件下自制產(chǎn)品、原料藥與上市產(chǎn)品晶型一 致。而高溫條件下上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥均存在轉(zhuǎn)晶；圖中PER-11-150309:原料藥， PER2007410:上市產(chǎn)品，PER150901:自制產(chǎn)品，PER-11-150309:原料藥；L10d:5000Lux光 照 10 天，H10d:75%RH放置 10 天，T10d:40°C放置 10 天。
[0035] 圖4為上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥分別在加速條件下30天的驚醒圖，結(jié)果顯示自 制