含有托匹司他的控釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種西藥制劑技術(shù)，尤其涉及一種托匹司他控釋片，本發(fā)明還涉及該 控釋片的制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高尿酸血癥是指血清尿酸值超過7.Omg/dL，是尿酸鹽沉積癥(痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎損 傷等）的主要病因，表現(xiàn)為血清尿酸濃度超過體液中的溶解度。痛風(fēng)是隨著血尿酸水平升 高，過飽和狀態(tài)的尿酸鈉微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)、滑膜、肌腱、腎及結(jié)締組織等組織或器 官，形成痛風(fēng)結(jié)石，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病等多系統(tǒng) 損害。我國約有痛風(fēng)、高尿酸血癥患者1. 2億人，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但 近年來有年輕化趨勢。目前現(xiàn)正在使用的降尿酸藥物都有不同程度的缺點(diǎn)，仍需進(jìn)行改善。
[0003] 托匹司他是無嘌呤結(jié)構(gòu)的選擇性黃嘌呤氧化酶（X0R)抑制劑。對氧化型和還原型 的X0R均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久，因此托匹司他可用于治 療痛風(fēng)、高尿酸血癥。與別嘌呤醇相比有兩個(gè)明顯優(yōu)勢：1、別嘌呤醇只對還原型的X0R有抑 制作用，而托匹司他對氧化型和還原型的X0R均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作 用更強(qiáng)大、持久；2、由于別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他 酶活性的影響，因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由此也 帶來由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)，而托匹司他為非嘌呤類X0R抑制劑， 因此具有更好的安全性。
[0004] 控釋制劑系指在規(guī)定介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比 較，給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的依 從性的制劑。控釋制劑的研究與開發(fā)近年來逐漸受到重視，其釋藥速率不受胃腸道等可變 因素的影響，控釋片是控釋制劑的一種。控釋片可以使患者減少服藥次數(shù)，方便患者長期服 藥，提高病人服藥的順應(yīng)性，通過釋藥速度的控制，藥物以適宜的速度緩慢吸收，使血藥濃 度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有助于降低藥物的毒副作用和提高療效，降低藥物在胃腸道 的局部濃度，減小刺激性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足，研發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、藥物釋放均勻，制備工藝簡單的控釋 片，本發(fā)明通過大量試驗(yàn)對輔料篩選和工藝優(yōu)化，提供一種托匹司他控釋片，該控釋片質(zhì)量 穩(wěn)定，藥物釋放均勻，制備工藝簡單。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是： 一種托匹司他控釋片，由含藥片芯和包裹在其外的包衣膜層組成，所述含藥片芯包括 托匹司他、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)，所述包衣膜層包括控釋材料、增塑劑和致孔劑，其特 征在于，按重量百分比記，各組分含量為： 托匹司他 15-25% 填充劑 40-50% 滲透壓活性物質(zhì)3-10% 控釋材料 15-25% 增塑劑 3-10% 致孔劑 3-10% 其中，所述填充劑為微晶纖維素；所述滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉；所述控釋材料為乙 基纖維素、醋酸纖維素和聚丙烯酸酯中的至少一種；所述增塑劑為檸檬酸三正丁酯；所述 致孔劑為聚維酮。
[0007] 其中，所述控釋材料優(yōu)選為乙基纖維素和醋酸纖維素；優(yōu)選地，乙基纖維素與醋酸 纖維素的重量比為2:1。
[0008] 本發(fā)明的托匹司他控釋片可以按下述方法制備： (1) 按重量百分比取托匹司他、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勻，以85%乙醇為粘合 劑，制成軟材，20-24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到托 匹司他控釋片。
[0009] 本發(fā)明涉及的托匹司他控釋片具有以下有益效果： (1) 藥物釋放均勻，可達(dá)到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時(shí)降低給藥量， 從而減少服用藥物給患者帶來的副作用； (2) 所選輔料常見，制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步描述，但這些實(shí)施例僅是范例 性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明 的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換 均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0011] 一種托匹司他控釋片的制備方法，包括以下步驟： (1) 按重量百分比取托匹司他、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勻，以85%乙醇為粘合 劑，制成軟材，20-24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到托 匹司他控釋片。
[0012] 實(shí)施例1-6托匹司他控釋片的制備 按下述處方中的原輔料，按上述制備方法，制得托匹司他控釋片。其中，"/"代表未使 用。
[0013] 試驗(yàn)例1實(shí)施例1-6所得托匹司他控釋片的釋放度測定 根據(jù)《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則9013 "緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原 則"，以0. 25%十二烷基硫酸鈉為釋放介質(zhì)，分別精密稱取實(shí)施例1-6所制得的托匹司他控 釋片適量(約l〇〇mg)，按照《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則0931第一法測定，分 別在1、2、4、6、8、121!取樣，測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算累計(jì)釋放度。測定結(jié)果見表1。
[0014] 從表1可以看出，實(shí)施例1~6所制得的控釋片可恒速、均勻釋放，說明可維持較 長時(shí)間的藥物有效血藥濃度，減少服藥次數(shù)；其中實(shí)施例4的控釋片在12小時(shí)內(nèi)釋放均勻， 在第12小時(shí)可達(dá)到較高的釋放度，可提高生物利用度，說明使用乙基纖維素和醋酸纖維素 為控釋材料所制成的托匹司他控釋片效果最佳。
[0015] 實(shí)施例7-11托匹司他控釋片的制備 按下述處方中的原輔料，按上述制備方法，制得托匹司他控釋片。
[0016] 試驗(yàn)例2實(shí)施例7-11所得的托匹司他控釋片釋放度測定 測定方法同試驗(yàn)例1，測定結(jié)果見表2。
[0017] 從表2可知，實(shí)施例8的托匹司他控釋片在12小時(shí)內(nèi)勻速、緩慢釋放，在第12小時(shí) 釋放度最高，說明生物利用度較高，說明當(dāng)乙基纖維素與醋酸纖維素的重量之比為2:1時(shí)， 所制得的托匹司他控釋片的控釋效果最好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種托匹司他控釋片，由含藥片芯和包裹在其外的包衣膜層組成，所述含藥片芯包 括托匹司他、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)，所述包衣膜層包括控釋材料、增塑劑和致孔劑，其 特征在于，按重量百分比記，各組分含量為： 托匹司他 15-25% 填充劑 40-50% 滲透壓活性物質(zhì) 3-10% 控釋材料 15-25% 增塑劑 3-10% 致孔劑 3-10%。2. 按照權(quán)利要求1所述的托匹司他控釋片，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素；所 述滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉；所述控釋材料為乙基纖維素、醋酸纖維素和聚丙烯酸酯中的 至少一種；所述增塑劑為檸檬酸三正丁酯；所述致孔劑為聚維酮。3. 按照權(quán)利要求2所述的托匹司他控釋片，其特征在于所述控釋材料為乙基纖維素和 醋酸纖維素，且重量比為2:1。4. 制備權(quán)利要求1所述的托匹司他控釋片的方法，包括以下步驟： (1) 按重量百分比取托匹司他、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勻，以85%乙醇為粘合 劑，制成軟材，20-24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液； (3) 將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟（1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到托 匹司他控釋片。
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有托匹司他控釋片及其制備方法，本發(fā)明的托匹司他控釋片由含藥片芯和包裹在其外的包衣膜層組成，所述含藥片芯包括托匹司他、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)，所述包衣膜層包括控釋材料、增塑劑和致孔劑，制備時(shí)在含藥片芯外裹上包衣膜層即得。本發(fā)明藥物可緩慢、勻速釋放，達(dá)到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時(shí)降低給藥量，減少副作用，且制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K9/32, A61K31/444, A61P19/06, A61K47/38
【公開號(hào)】CN105395510
【申請?zhí)枴緾N201510886634
【發(fā)明人】王明剛, 陳陽生, 任莉, 臧云龍, 孫桂玉, 劉曉霞, 汪泓
【申請人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月7日