人參皂苷f2的肝病預(yù)防或治療用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種人參皂苷F2的肝病預(yù)防、改善或治療用藥物組合物、健康功能食 品及飼料組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 酒精性肝病根據(jù)臨床癥狀可大致分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化, 雖然根據(jù)遺傳特征、性別而存在個(gè)體差異,但已知在每天攝入80g以上的酒精的情況下,誘 發(fā)肝病的可能性較高。
[0003] 尤其,酒精性脂肪肝是在酒精的代謝作用下過量生成脂肪酸而脂肪堆積到肝部產(chǎn) 生的疾病,當(dāng)堆積在肝部的脂質(zhì)所占的比重為5%以上時(shí)定義為脂肪肝。堆積的脂質(zhì)的種類 大部分為中性脂肪(triglyceride(甘油三酯))。
[0004] 導(dǎo)致酒精性脂肪肝的原因有很多。第一,因在酒精代謝過程中產(chǎn)生的過量的氫 (NADH)而在肝內(nèi)引起脂肪酸氧化減少、脂肪酸濃度增加等,從而致使中性脂肪堆積而可誘 發(fā)酒精性脂肪肝。另外,在酒精代謝過程中生成的作為有害的中間生成物質(zhì)的乙醛與細(xì)胞 內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合而阻斷向肝外部排出蛋白質(zhì)的通道,并且誘發(fā)脂質(zhì)過氧化而使細(xì)胞膜受損 來阻斷脂蛋白向肝外部排出,從而可導(dǎo)致在肝的內(nèi)部堆積中性脂肪。因攝入酒精所致的肝 內(nèi)脂肪堆積在演化為肝?。ǜ窝住⒏斡不?、肝癌)的過程中被認(rèn)為是非常重要的初期癥狀。
[0005] 作為可抑制酒精性脂肪肝的物質(zhì),已知有谷胱甘肽(glutathione)、2_巰基丙?;?甘胺酸(2iecaptopropioylglycine)、3_ 氨基-1,2, 4-三唑(3-amin〇-l,2, 4-triazole)、 Ν,Ν' -二苯基-對苯二胺(Ν,Ν' -diphenyl-p-phenylenediamine)等具有抗氧化活性的物 質(zhì);S-腺苷基-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-Methionine)、甜菜堿(betaine)等磷脂質(zhì)及谷胱 甘肽合成促進(jìn)物質(zhì);L-甘氨酸(L-glycine)、L_半胱氨酸(L-cysteine)等促進(jìn)酒精代謝的 物質(zhì)等(韓國公開專利第2012-0138392號)。然而,仍需要一種既無副作用效果又出眾的 酒精性肝病治療劑。
[0006] 另一方面,曾報(bào)告人參皂苷F2在乳腺癌干細(xì)胞(CSCs)中進(jìn)行自體吞噬 (autophagy)的同時(shí)殺滅細(xì)胞,從而在乳腺癌中表現(xiàn)出抗癌效果(MaiTTetal.2012;28; 321 (2) : 144-53),在SD小鼠的異種移植模型中,人參皂苷F2對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出抗癌效 果(ShinJYetal. 2012 ;36 (1):86-92)。另外,已知還可將人參皂苷F2用作去皺、美白或 祛痘用化妝原料組合物(韓國公開專利2014-0013795)。然而,未曾揭示人參皂苷F2的肝 病治療效果。
[0007] 在這種背景下,本發(fā)明人等為了開發(fā)用于治療肝病的方法而進(jìn)行銳意研究,結(jié)果 確認(rèn)到如下情況而完成了本發(fā)明:可從人參中提取的人參皂苷F2不僅可保護(hù)肝臟而避免 引起酒精肝的損傷,還可抑制肝內(nèi)中性脂肪的形成、堆積及炎癥,從而可用作各種酒精性或 非酒精性肝病的預(yù)防或治療用途。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] [發(fā)明要解決的問題]
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種包含人參皂苷F2的肝病預(yù)防或治療用藥物組合 物。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含人參皂苷F2的酒精性肝病預(yù)防或改善用健 康功能食品。
[0011] 本發(fā)明的又一目的在于提供一種包含人參皂苷F2的肝病預(yù)防或改善用飼料組合 物。
[0012] 本發(fā)明的又一目的在于提供一種包含向個(gè)體投用所述藥物組合物的步驟的肝病 治療方法。
[0013] [解決問題的手段]
[0014] 為了達(dá)成所述目的,作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,提供一種包含人參皂苷F2的肝 病預(yù)防或治療用藥物組合物。
[0015] 人參皂苷F2作為以下述化學(xué)式1表示的四環(huán)系原人參二醇(pro, protopanaxadiol)阜苷,是吸收及藥效相對出色于主要阜苷的次要阜苷的一種。
[0016] [化學(xué)式1]
[0017]
[0018] 在本發(fā)明中,人參皂苷F2可使用從市售或在自然界中栽培或摘取的人參中分離 的人參皂苷F2、或從所分離出的人參皂苷轉(zhuǎn)化的參皂苷F2?;蛘?,可使用通過合成方法而 合成的人參皂苷F2,只要為本發(fā)明的表現(xiàn)出肝病預(yù)防或治療效果的人參皂苷F2,則可無限 制地使用。
[0019] 作為所述肝病的一例,可選自由肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝功能不全及肝癌所構(gòu)成 的群組,但并不限制于此。
[0020] 肝炎是指肝細(xì)胞及肝組織的炎癥,如果因慢性肝炎而長期反復(fù)破壞肝細(xì)胞并再生 的過程,則肝內(nèi)的纖維組織與再生結(jié)節(jié)增加而演變?yōu)楦斡沧兓蚋斡不?。如果肝硬變發(fā)展到 一定等級以上,貝丨彳可誘發(fā)肝性腦?。℉epaticencephalopathy)、食道靜脈曲張(Esophageal varix)等并發(fā)癥。
[0021] 脂肪肝(fattyliver)是指肝中堆積有大于在正常的肝中脂肪所占的比例(5% ) 的脂肪。所述脂肪肝可為酒精性脂肪肝或因肥胖、糖尿病、高血脂癥或藥物等引起的非酒精 性脂肪肝。
[0022] 肝功能不全是肝合成功能及解毒功能下降的狀態(tài),混合存在肝炎與肝硬變而體 現(xiàn)。
[0023] 所述肝病可為通過AST、ALT、ALP、GGT或膽紅素(Bilirubin)來診斷的疾病。
[0024] 本發(fā)明人等確認(rèn)到人參皂苷F2在肝細(xì)胞株中抑制作為因T0901317而增加的脂肪 合成基因的SREBPlc及FAS的表達(dá),所述T0901317是作為刺激脂肪生成的蛋白質(zhì)的肝X受 體(LXR,liverXreceptor)的激動(dòng)劑(agonist)(實(shí)施例2,圖5e、圖5f至圖5g)。因此, 確認(rèn)到人參皂苷F2在肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞中抑制脂肪合成的效果優(yōu)異,具體而言,人參皂 苷F2抑制酒精性內(nèi)源性大麻素的產(chǎn)生而減少相鄰的肝細(xì)胞內(nèi)的CB1R信號傳遞,由此抑制 在肝內(nèi)形成脂肪。因此,本發(fā)明的包含人參皂苷F2的藥物組合物可有效預(yù)防、治療因形成 肝脂肪所致的非酒精性及酒精性肝病。
[0025] 作為所述肝病的另一例,可為酒精性肝病。所述酒精性肝病是指因過量飲酒所致 的肝疾病。
[0026] 酒精性肝炎是因過量攝入酒精而氧化應(yīng)激及各種炎癥介質(zhì)(TNF, proinflammatorycytokine,IL-Ιβ、IL_6、IL_8)增加,由此生成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物與氧物種 (oxygenspecies)而對肝細(xì)胞的防衛(wèi)機(jī)制造成影響。因此,正常的肝再生機(jī)制受損而誘發(fā) 肝壞死(McClainCJ等,SeminLiverDis1999;19:205-219)。
[0027] 酒精性脂肪肝(NAFLD)是因過量飲酒而導(dǎo)致中性脂肪堆積到肝組織的疾病, 已知酒精對糖代謝及脂肪代謝產(chǎn)生影響而使肝細(xì)胞的NADH/NAD+比例與脂肪合成所需 的前驅(qū)物增加,從而增加中性脂肪的合成并減少分解(NeumanMG等,ExpMolPathol 95:376-384),過多生成的乙醛弱化肝細(xì)胞的主要蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的功能,減少蛋白質(zhì)合 成并使中性脂質(zhì)堆積,引發(fā)肝細(xì)胞損傷(ReubenA. 2008.CurrOpinGastroenterol 24:328-338)。當(dāng)持續(xù)攝入酒精時(shí),脂肪肝還會(huì)發(fā)展成肝炎、肝硬變、肝癌。
[0028] 本發(fā)明人等通過分析血清確認(rèn)到人參皂苷F2可減少因酒精而增加的血清內(nèi)的 ALT、AST數(shù)值(實(shí)施例1,圖2),通過肝組織染色確認(rèn)到人參皂苷F2可減少因投用乙醇所 致的炎癥及細(xì)胞損傷(圖3a、圖3b)。
[0029] 另外,確認(rèn)到人參皂苷F2通過在酒精性肝炎中增加抑制如巨噬細(xì)胞或嗜中性粒 細(xì)胞的炎癥細(xì)胞的活性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的分布來保護(hù)肝臟(圖6a及圖6b),且確認(rèn) 到抑制因酒精而增加的作為炎性細(xì)胞因子的TNF-α、IL-6、IL-17的表達(dá),增加作為抗炎性 細(xì)胞因子的IL-10的表達(dá)(圖6d及圖6e)。進(jìn)而,確認(rèn)到抑制純真T細(xì)胞向作為表達(dá)IL-17 的炎癥誘發(fā)細(xì)胞的Thl7細(xì)胞分化(實(shí)施例4,圖7a至圖7c)。
[0030] 因此,人參皂苷F2可緩解因酒精所致的肝炎及由此導(dǎo)致的肝損傷。
[0031] 進(jìn)而,本發(fā)明人等通過血清分析確認(rèn)到人參皂苷F2可減少因酒精而增加的血清 內(nèi)的中性脂質(zhì)(TG)、總膽固醇含量(實(shí)施例1,圖2),且通過肝組織染色確認(rèn)到在因投用酒 精而增加的肝組織中減少中性脂質(zhì)的堆積(圖3a、圖3c)。
[0032] 另外,確認(rèn)到通過抑制SREBPlc與FAS、CB1R、DAGL-α與DAGL-β的表達(dá)增加,阻 礙脂肪酸水解酶FAAH、使脂肪氧化的pAMPK的表達(dá)減少(圖4a至圖4c、圖5b至圖5d),人 參皂苷F2可預(yù)防或抑制肝內(nèi)脂肪形成及堆積而有效地預(yù)防或治療肝病,所述SREBPlc與 FAS是在肝細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞中調(diào)節(jié)脂肪堆積路徑的轉(zhuǎn)錄因子,所述CB1R是在肝細(xì)胞內(nèi)合 成脂肪的重要因素,DAGL-α與DAGL-β是使脂肪合成的內(nèi)源性大麻素合成酶。
[0033] 因此,作為一例,所述人參皂苷F2可為抑制肝內(nèi)脂肪堆積的人參皂苷F2,且