降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白血液濃度的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2013年7月25日提交的美國臨時申請第61/858, 450號的優(yōu)先權(quán)，所 述美國臨時申請的內(nèi)容通過引用整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及通過施用諸如MN-001和MN-002的苯氧基烷基羧酸來降低患者的升高 的甘油三酯濃度、總膽固醇濃度、和/或低密度脂蛋白濃度。
【背景技術(shù)】
[0004] 尚脂血癥或尚脂蛋白血癥涉及血液中異常升尚濃度的任何脂質(zhì)或所有脂質(zhì)和/ 或任何脂蛋白或所有脂蛋白，并且由于例如它們對動脈粥樣硬化的影響而成為諸如心血管 疾病的疾病的風險因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一方面，本文提供了降低對象的甘油三酯血液濃度的方法，其包括向有需要的 對象施用有效量的式（I)的化合物、其代謝物、式（I)的化合物或其代謝物的酯、或者上述 各自的藥學上可接受的鹽，
[0006]
[0007]其中m為2至5的整數(shù)，η為3至8的整數(shù)，X1和X2各自獨立地表示硫原子、氧原 子、亞磺?；蚧酋；?，條件是X1和X2不能都是氧原子。
[0008] 在一個實施方式中，對象被診斷患有高甘油三酯血癥。在另一實施方式中，對象具 有被認為是正常的甘油三酯血液濃度。
[0009] 在另一方面，本文提供了降低對象的總膽固醇血液濃度的方法，其包括向有需要 的對象施用有效量的式（I)的化合物或其代謝物、或者式（I)的化合物或其代謝物的酯、或 者它們各自的藥學上可接受的鹽，其中所述式（I)的化合物如上文所定義。
[0010] 在一個實施方式中，對象被診斷患有高膽固醇血癥。在另一實施方式中，對象具有 被認為是正常的總膽固醇血液濃度。
[0011] 在另一方面，本文提供了降低對象的低密度脂蛋白（LDL)血液濃度的方法，其包 括向有需要的對象施用有效量的式（I)的化合物或其代謝物、或者式（I)的化合物或其代 謝物的酯、或者它們各自的藥學上可接受的鹽，其中所述式（I)的化合物如上文所定義。
[0012] 在一個實施方式中，對象被診斷患有高脂蛋白血癥。在另一實施方式中，對象具有 被認為是正常的低密度脂蛋白血液濃度。
[0013] 在優(yōu)選實施方式中，式（I)的化合物為式（IA)的化合物（或者MN-001):
[0014]
[0015] 在另一優(yōu)選的實施方式中，式（I)和式（IA)的化合物的代謝物為式（IB)的化合 物（或MN-002):
[0016]
[0017] 作為MN-001的活性代謝物，施用有效量的MN-002被預(yù)期提供類似于施用MN-001 觀察到的那些結(jié)果。
[0018] 已發(fā)現(xiàn)將本發(fā)明的化合物施用于對象致使甘油三酯（TG)、總膽固醇（TC)和低密 度脂蛋白（LDL)的血液濃度與對照對象相比有所降低。研究了來自多種治療對象的結(jié)果， 顯示在本公開中所述的多種治療方案下施用多種劑量的測試藥物之后一種或多種上述物 質(zhì)的降低。治療對象不但包括患有某些醫(yī)學疾病的對象，而且還包括健康對象，所述醫(yī)學疾 病具體地為哮喘或間質(zhì)性膀胱炎。不論怎樣，結(jié)果顯示這些治療對象的血液化學以這樣的 方式改變，所述方式證明了與接受安慰劑的對照對象相比，本發(fā)明在降低TG、TC和LDL血液 濃度中的實用性。因此，本發(fā)明可用于治療某些醫(yī)學病況，其特征在于不希望的（通常為升 高的）TG、TC和LDL血液濃度。此類醫(yī)學病況包括但不限于高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥 或高脂蛋白血癥。雖然各個對象的治療方案可以根據(jù)知識淵博的從業(yè)醫(yī)生或主治醫(yī)生做出 的決定發(fā)生改變，但在某些實施方式中，可取的是將已被診斷患有哮喘或間質(zhì)性膀胱炎的 治療對象排除在治療外。在其它實施方式中，也可取的是將已被診斷患有非酒精性脂肪肝 疾病或非酒精性脂肪性肝炎的治療對象排除在治療外。
【具體實施方式】
[0019]
[0020] 如本文以及所附權(quán)利要求所用，單數(shù)形式"一個/ 一種（a/an) "以及"所述"包括 復數(shù)指代物，除非上下文另外明確規(guī)定。
[0021] 將藥物"施用（Administering) "或"施用（Administration) "于患者（以及該短 語的語法等同物）包括直接施用（包括自行施用）以及間接施用（包括開處方藥物的行 為）。例如，如本文所用，指導患者自行施用藥物和/或為患者提供藥物處方的醫(yī)師正在將 藥物施用于患者。
[0022] "Cx"當置于基團之前時指在該基團中的碳原子數(shù)目為X。
[0023] "烷基"是指具有1個至12個碳原子的一價非環(huán)狀烴基。烷基的非限制性實例包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
[0024] "芳基"是指具有多達10個碳原子的一價芳族烴基。芳基的非限制性實例包括苯 基和萘基。
[0025] "雜芳基"是指在芳族環(huán)內(nèi)具有1個至10個碳原子以及1個至4個選自氧、氮、 硫的雜原子的芳族基團，其中雜芳基的氮原子和/或硫原子可選地被氧化（例如，N-氧化 物、-S(0)_或-S(0)2-)。此類雜芳基可具有單個環(huán)（例如，吡啶基或呋喃基）或多個稠環(huán) (例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基），其中稠環(huán)可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可 以不含有雜原子，條件是連接點通過芳族雜芳基的原子。雜芳基的非限制性實例包括吡啶 基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
[0026] "環(huán)烷基"是指具有3個至12個碳原子的一價非芳族環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的非限制 性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0027] "雜環(huán)基"是指在環(huán)內(nèi)具有1個至10個碳原子以及1個至4個選自氧、氮、硫的雜 原子的一價非芳族環(huán)狀基團，其中雜芳基的氮原子和/或硫原子可選地被氧化（例如，N-氧 化物、-s(o)-或-S(0)2-)。此類雜芳基可具有單個環(huán)（例如，哌啶基或四氫呋喃基）或多個 稠環(huán)，其中稠環(huán)可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可以不含有雜原子，條件是連 接點通過非芳族雜環(huán)基的原子。雜環(huán)基的非限制性實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。
[0028] "氨基"是指-NH2。
[0029] "烷基氨基"是指_NHRB，其中RB為可選地被1個至3個芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜 環(huán)基取代的烷基。
[0030] "二烷基氨基"是指_N(RB)2，其中私如上文所定義。
[0031] "包含"應(yīng)意指方法和組合物包括列舉的元素，但不排除其它元素。"基本上由…構(gòu) 成"，當用于限定方法和組合物時，應(yīng)意指為了陳述的目的排除對于組合的任何至關(guān)重要的 其它元素。"由…構(gòu)成（consistingof)"應(yīng)意指排除多于微量元素的其它成分和用于施用 本發(fā)明的組合物的實質(zhì)性方法步驟或產(chǎn)生組合物或?qū)崿F(xiàn)預(yù)期結(jié)果的工藝步驟。由這些過渡 性（transitional)術(shù)語和短語中的每個所限定的實施方式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0032] 本文利用的化合物的"有效量"為這樣的量：當施用于具有高濃度的甘油三酯、膽 固醇和LDL中的一種或多種的患者時，具有預(yù)期的治療效果，例如，緩和、改善、減輕或消除 患者的醫(yī)學病況中的一種或多種表現(xiàn)。完全的治療效果并不一定通過施用一劑（或劑量） 而出現(xiàn)，并且可以只有在施用一系列劑量之后才出現(xiàn)。因此，可以以一次或多次施用來施用 有效量。
[0033] "藥學上可接受的"是指無毒的并且適合于施用于患者，包括人類患者。
[0034] "藥學上可接受的鹽"是指無毒的并且適合于施用于患者的鹽。非限制性實例包 括堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及各種伯銨鹽、仲銨鹽和叔銨鹽。當式（I)的化合物的酯包括 陽離子部分時，例如，當酯包括氨基酸酯時，它們的鹽可包括各種羧酸鹽、磺酸鹽和礦酸鹽 (mineracidsalt)。鹽的某些非限制實例包括鈉鹽、鉀鹽和|丐鹽。
[0035] "保護基團"是指眾所周知的官能團，當結(jié)合于官能團時，其使所得的受保護的官 能團對于在化合物的其它部分上進行的反應(yīng)以及相應(yīng)的反應(yīng)條件是惰性的，以及其可在脫 保護條件下反應(yīng)以再生最初官能性。保護基團被選擇成與分子的剩余部分相容。"羧酸保 護基團"在苯氧基烷基羧酸合成期間保護它的羧基官能性。羧酸保護基團的非限制性實例 包括芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、烯丙基、二苯甲基和三苯甲基。羧酸保護基團的另 外的實例發(fā)現(xiàn)于標準的參考工具書中，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis.，第 2 版，1991，JohnWiley&Sons,和McOmieProtectiveGroupsinOrganic Chemistry，1975,Plenum出版社。本文公開的保護和脫保護羧酸的方法可見于本領(lǐng)域中， 具體地見于Greene和Wuts(見上文）以及其中引用的參考文獻。
[0036] "治療"醫(yī)學病況或患者是指采取措施以獲得有益的或期望的結(jié)果，包括臨床效 果。為了本發(fā)明的各個方面和實施方式的目的，有益的或期望的臨床效果包括但不限于升 高濃度的甘油三酯、膽固醇和LDL中的一