一種羅紅霉素緩控釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種羅紅霉素緩控釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅紅霉素化學(xué)名稱為9-[0-[(2-甲氧基乙氧基）-甲基]朽基]紅霉素，分子式 。化典0。，分子量837. 05。大環(huán)內(nèi)醋類抗生素自發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)歷了 40多年的發(fā)展，至今仍 在各種感染性疾病中得到廣泛的應(yīng)用。羅紅霉素是紅霉素酸朽類衍生物。羅紅霉素通過對(duì) 紅霉素分子的改造，克服了紅霉素副作用大耐受性差的缺點(diǎn)，使抗菌活性和抗菌譜得到改 善，并且具有口服吸收好，峰濃度高，半衰期長(zhǎng)，組織和細(xì)胞內(nèi)穿透力強(qiáng)、血藥濃度均衡，與 多數(shù)細(xì)菌MICw比值高的特點(diǎn)；其藥代動(dòng)力學(xué)特征明顯優(yōu)于紅霉素，臨床適用性顯著提高， 是對(duì)大環(huán)內(nèi)醋類抗生素新的突破，也是臨床上首選口服抗生素之一；另有研究顯示，羅紅霉 素屬于時(shí)間依賴型藥物，即在藥物濃度達(dá)到某一濃度W上時(shí)，其殺菌效能與藥物和細(xì)菌接 觸時(shí)間成正比，即時(shí)間愈長(zhǎng)殺菌效率愈高，故制備成緩控釋劑型有利于提高殺菌效能。
[0003] 羅紅霉素制劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前主要有四種劑型：膠囊、顆粒劑、干混懸劑和片劑， 用于治療呼吸道感染、耳鼻喉感染、生殖道感染，皮膚軟組織感染和牙科感染W(wǎng)及支原體肺 炎、沙眼衣原體感染及軍團(tuán)病等。
[0004] 現(xiàn)有的羅紅霉素的專利和W介孔二氧化娃作為藥物緩控釋載體的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道 如下： 陽0化]江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司專利CN1500491A公開了一種口服羅紅霉素控釋制 劑，該制劑通過水溶性高分子為基礎(chǔ)的溶蝕釋放機(jī)制釋放，采用簇甲基纖維素鋼、聚乙締化 咯燒酬、徑丙甲纖維素高粘度親水性高分子材料吸水膨脹形成凝膠，制成緩釋制劑。公開專 利CN101224217A制備了一種骨架型羅紅霉素緩釋膠丸膠囊，采用蠟質(zhì)骨架材料和親水骨 架材料，蠟質(zhì)骨架材料為十八醇、十六醇或十八酸或單硬脂酸甘油醋或氨化藍(lán)麻油，親水性 骨架材料為黃原膠或海藻酸或卡波姆974P。專利CN1449764A公開了一種羅紅霉素緩釋制 劑及其制備方法，采用的包衣材料為控釋膜包衣材料或脂質(zhì)材料。但是采用高分子聚合物、 脂質(zhì)材料作為藥物載體熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性較低，在免疫體系中迅速分解，載體顆粒過 大、載藥不均勻、易導(dǎo)致環(huán)境污染，介孔娃克服了現(xiàn)有載藥材料的存在的不足。此外，膜控性 緩釋微丸，不能產(chǎn)生漂浮作用，生產(chǎn)工藝流程長(zhǎng)，需要老化過程，能耗大，在儲(chǔ)存過程中，釋 放度穩(wěn)定性差。由于介孔二氧化娃是良好的可壓性疏松多孔的物質(zhì)，自身密度低，具有良好 的漂浮性能，大大延長(zhǎng)了藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間。
[0006] 專利CN02117485公開了一種羅紅霉素緩釋小丸膠囊及其制備方法，先將羅紅霉 素制成緩釋微丸。該微丸的制備方法有粉塵層積法，混懸液上藥法，或濕制丸法等，所采用 的設(shè)備離屯、包衣造粒機(jī)，流化床包衣機(jī)，擠出滾圓機(jī)等，制成的緩釋微丸，然后包上一層隔 離衣。專利CN101862303公開了羅紅霉素緩釋片及其制備方法，該控釋制劑為由控釋羅紅 霉素組分制成的控釋微丸和速釋羅紅霉素組分按處方比例混合壓制而成的片劑。
[0007] 專利CN101869549A公開了一種W羅紅霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑。處 方中含有泊洛沙姆等增溶劑，使用表面活性劑存在安全性問題。
[0008] 文獻(xiàn)介孔二氧化娃/乙基纖維素緩釋骨架的制備與釋放行為的研究中吳巧麗等 人W非諾貝特為模型材料，利用熱烙擠出制備介孔二氧化娃/乙基纖維素緩釋骨架，但是 用熱烙擠出對(duì)設(shè)備要求高，設(shè)備昂貴，拆卸清洗麻煩，且要求原料藥和輔料熱穩(wěn)定。
[0009] 文獻(xiàn)淫羊蕾組分緩釋制劑的研究中嚴(yán)紅梅等人采用膠態(tài)二氧化娃輔助噴霧干燥 淫羊蕾組分，干法壓片工藝制備緩釋片。但是采用噴霧干燥法包埋率低，忍材有可能粘附在 微膠囊顆粒的表面從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，設(shè)備尺寸大，造價(jià)高，熱效率比較低30%-40%， 能耗大。
[0010] 文獻(xiàn)超臨界二氧化碳注入法制備活性物復(fù)合物的研究中，沈佩瓊W介孔二氧化娃 為載體，A-生育酪為模型藥物，采用超臨界二氧化碳注入法制備A-生育酪/介孔二氧化娃 復(fù)合物，但是超臨界二氧化碳的缺點(diǎn)是設(shè)備和操作都在高壓下進(jìn)行，設(shè)備一次性投資比較 局。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種羅紅霉素 緩控釋制劑。該制劑采用介孔二氧化娃作為緩控釋材料，羅紅霉素具有強(qiáng)疏水性，在胃中的 迅速溶出是保證其制劑生物利II用度的關(guān)鍵之一，藥物載入介孔二氧化娃后，失去晶體結(jié) 構(gòu)，呈無定形或分子狀態(tài)，此時(shí)藥物由于沒有晶格束縛，自由能大，更易溶于介質(zhì)；其次，介 孔二氧化娃較高的比表面有利于藥物的溶出；另外，介孔二氧化娃對(duì)羅紅霉素的吸附為物 理吸附，無化學(xué)鍵形成，其主要作用力為氨鍵，鍵能較低，易于藥物分子的釋放。
[0012] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特 征在于，主要由羅紅霉素和介孔二氧化娃制成，所述羅紅霉素和介孔二氧化娃的質(zhì)量比為 (1 ~10) :1。
[0013] 上述的一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特征在于，所述羅紅霉素和介孔二氧化娃的 質(zhì)量比為6:1。
[0014] 上述的一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特征在于，所述介孔二氧化娃為MCM介孔二 氧化娃、SBA介孔二氧化娃、MSU-n介孔二氧化娃、TUD介孔二氧化娃或中空介孔二氧化娃。
[0015] 上述的一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特征在于，所述MCM介孔二氧化娃為MCM-41 介孔二氧化娃或MCM-48介孔二氧化娃，SBA介孔二氧化娃為SBA-15介孔二氧化娃。
[0016] 上述的一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特征在于，所述羅紅霉素緩控釋制劑的制備 方法包括W下步驟：
[0017] 步驟一、將羅紅霉素和介孔二氧化娃一同濕法研磨化~2地，得到載藥二氧化娃 混懸液；
[0018] 步驟二、采用液相層積法或擠出滾圓法將步驟一中所述載藥二氧化娃混懸液制成 微丸，然后將所述微丸裝膠囊制成膠囊劑或壓片制成片劑。
[0019] 上述的一種羅紅霉素緩控釋制劑，其特征在于，步驟一中所述濕法研磨的研磨介 質(zhì)為水。
[0020] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0021] 1、本發(fā)明采用介孔二氧化娃作為緩控釋材料，羅紅霉素具有強(qiáng)疏水性，在胃中的 迅速溶出是保證其制劑生物利用度的關(guān)鍵之一，藥物載入介孔二氧化娃后，失去晶體結(jié)構(gòu)， 呈無定形或分子狀態(tài)，此時(shí)藥物由于沒有晶格束縛，自由能大，更易溶于介質(zhì)；其次，介孔二 氧化娃較高的比表面有利于藥物的溶出；另外，介孔二氧化娃對(duì)羅紅霉素的吸附為物理吸 附，無化學(xué)鍵形成，其主要作用力為氨鍵，鍵能較低，易于藥物分子的釋放。
[0022] 2、本發(fā)明利用介孔二氧化娃表面具有豐富的娃醇基，為親水性載體，能夠提高難 溶性藥物的潤(rùn)濕性，有利于機(jī)體吸收藥物，更好地發(fā)揮藥物的治療作用。
[0023] 3、本發(fā)明將藥物載入介孔二氧化娃的孔道內(nèi)部，對(duì)羅紅霉素起到保護(hù)作用，使羅 紅霉素進(jìn)入人體腸道更加穩(wěn)定；另外，由于二氧化娃具有良好的漂浮性能，大大延長(zhǎng)了藥物 在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，且介孔二氧化娃載藥量大，能延緩藥物釋放，提高藥物的生物利用度。
[0024] 4、本發(fā)明的羅紅霉素緩控釋制劑的藥物顆粒度達(dá)到納米級(jí)，可直接被人體吸收進(jìn) 入血液，大大提高了藥物的藥效。
[0025] 5、本發(fā)明的羅紅霉素緩控釋制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[00%] 6、本發(fā)明采用球磨法將藥物載入到介孔硅膠的孔道內(nèi)，制成納米粒子包裹物，再 進(jìn)一步制成膠囊劑或片劑，方法簡(jiǎn)單，能耗低，有效地減小了藥物的粒徑，使藥物分布均勻， 增加了藥物的釋放量和生物利用