培美曲塞二鈉或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防皰疹病毒感染藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，設(shè)及培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽在 制備治療或預(yù)防瘤疹病毒感染藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 瘤疹病毒科化erpesviridae)是一類有包膜的，基因組為雙鏈DNA的病毒科。該 科的成員能廣泛地感染動物和人，并誘導(dǎo)相應(yīng)疾病的產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)的能感染人的瘤疹 病毒有八種，主要包括：單純瘤疹病毒I型化e巧essimplexvirus-1，服V-1)，單純瘤疹 病毒II型化e巧essimplexvi;rus-2，服V-2)，水痘-帶狀瘤疹病毒（Varicellazoster virus,VZV),邸病毒巧pstein-Barrvirus,EBV)，巨細(xì)胞病毒（切tomegalovirus，CMV)， 人類瘤疹病毒VI型（HHV-6)，人類瘤疹病毒VII型（HHV-7)和卡波氏瘤疹病毒化aposi's sarcoma-associatedhe;rpesvi;rus，KSHV)。根據(jù)基因組序列和結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)的不同，瘤 疹病毒科又可W分為Ξ個亞科：α-瘤疹病毒亞科，β-瘤疹病毒亞科和丫-瘤疹病毒亞科。 瘤疹病毒生活周期分為典型的裂解期復(fù)制和潛伏期復(fù)制：在裂解期感染過程中，病毒基因 組復(fù)制，產(chǎn)生大量成熟的病毒粒子，誘導(dǎo)多種疾病的發(fā)生；在潛伏期感染過程中，基因組處 于靜息狀態(tài)，只有少量的病毒基因表達(dá)，但基因組隨細(xì)胞基因組復(fù)制而復(fù)制，病毒的潛伏 狀態(tài)同樣可W造成機(jī)體疾病的發(fā)生。
[0003] 瘤疹病毒的感染能夠誘導(dǎo)多種疾病的產(chǎn)生，如造成人口、唇或生殖器的皮膚或粘 液膜上出現(xiàn)水泡、角膜炎、胎兒崎形、智力障礙和感覺神經(jīng)性耳聾、幼兒急疹等等，甚至能夠 引起多種腫瘤疾病的發(fā)生（如非霍金奇和霍金奇淋己瘤、鼻咽癌、淋己組織增生、卡波氏肉 瘤等）。瘤疹病毒感染嚴(yán)重影響人們的生命健康。
[0004] 然而，治療或者預(yù)防瘤疹病毒感染的藥物仍有待進(jìn)一步開發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防 瘤疹病毒感染藥物中的應(yīng)用，為臨床上瘤疹病毒的治療提供一種安全高效毒副作用小的藥 物。培美曲塞二鋼在無毒性范圍內(nèi)能顯著地抑制感染性瘤疹病毒粒子的產(chǎn)生、抑制瘤疹病 毒DNA的復(fù)制，可進(jìn)一步開發(fā)為治療瘤疹病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0006] 培美曲塞二鋼（Pemetrexeddisodiumsalt)，商品名為愛寧達(dá)、力比泰（Alimta)。 化學(xué)名為N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氨-4-氧代-1H-化咯[2, 3-d]喀晚-5-基）乙基] 苯甲酯]-k谷氨酸二鋼（n-[4-[2-(2-amin0-4, 7-dihy化0-4-0x0-lh-py;r;rolo[2, 3-d] pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamicaciddisodiumsalt)。培美曲塞二鋼是一 類新的抗腫瘤藥物，是一種結(jié)構(gòu)上含有核屯、為化咯喀晚基團(tuán)的抗葉酸制劑。2004年美國食 品藥品管理局（FoodandDrugA血inistration，抑A)批準(zhǔn)培美曲塞用于治療胸膜間皮瘤 (Pleuralmesothelioma)及非小細(xì)胞肺癌（Non-smallcelllungcancer)疾病。
[0007]
[0008]式I
[0009] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取W下技術(shù)措施：
[0010] 培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽（如培美曲塞、屯水培美曲塞二鋼、二水培 美曲塞二鋼等）在制備治療或預(yù)防瘤疹病毒感染藥物中的應(yīng)用，包括培美曲塞二鋼在制備 治療或預(yù)防瘤疹病毒感染藥物中的應(yīng)用；包括培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他 藥物聯(lián)合用藥用于制備治療或預(yù)防瘤疹病毒感染藥物（即藥物組合物）中的應(yīng)用；或培美 曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為唯一有效成分制備治療或預(yù)防瘤疹病毒感染的藥物 中的應(yīng)用；或培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在體外抑制瘤疹病毒DNA復(fù)制 的藥物中的應(yīng)用；或培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或者預(yù)防人類或者 猴瘤疹病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽在無毒性范圍內(nèi)能顯著地抑制感染性瘤疹 病毒粒子的產(chǎn)生、抑制瘤疹病毒DNA的復(fù)制。培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽能劑量 依賴地抑制KSHV可感染性病毒粒子的產(chǎn)生；劑量依賴地抑制服V-1和服V-2復(fù)制造成的細(xì) 胞病變；劑量依賴地抑制EBV裂解期復(fù)制；劑量依賴地抑制HCMV復(fù)制造成的細(xì)胞病變。
[0012] 利用培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽制備的治療或預(yù)防瘤疹病毒感染的藥 物，所述藥物的劑型包括但不限于目前藥學(xué)上可接受任何劑型，包括片劑、注射劑、粉劑、馳 劑、膠囊、混懸液、糖漿、藥丸或薄片。
[0013]W上所述的瘤疹病毒包括但不限于：選自卡波氏肉瘤相關(guān)瘤疹病毒化甜V)、邸病 毒巧BV)、單純瘤疹病毒I型化SV-1)、單純瘤疹病毒II型化SV-2)、水痘-帶狀瘤疹病毒 (VZV)、巨細(xì)胞病毒（CMV)、人類瘤疹病毒VI型（HHV6)、或人類瘤疹病毒VII型（HHV7)。
[0014]W上所述的其他藥物包括但不限于W下的一種或多種：阿昔洛韋、更昔洛韋、 泛昔洛韋、伐昔洛韋、憐甲酸、西多福韋、鄉(xiāng)更昔洛韋、噴昔洛韋、漠巧晚、類固醇、棚替佐 米度ortezomib)、美羅華巧i1:uximab)、安挺樂（Tocilizumab)、Sil1:uximab、雷帕霉素 (Rapamycin)、紫杉醇、環(huán)憐酷胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松。所述的其他藥物是瘤疹病毒聚 合酶抑制劑，培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽可顯著抑制瘤疹病毒粒子的產(chǎn)生和DNA 的復(fù)制，其他藥劑和培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽W病毒復(fù)制的不同階段為祀標(biāo)， 從而，所述藥物組合物可更加有效地用于治療或者預(yù)防瘤疹病毒感染。
[0015] W培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的藥物可W包括藥物上可接 受的載體，且藥物組合物的劑型和給藥方式不受特別限制。對于口服給藥，該藥物上可接受 的載體可W包括粘合劑，潤滑劑，崩解劑，賦形劑，增溶劑，分散劑，穩(wěn)定劑，懸浮劑，著色劑 和芳香劑。對于注射制劑，藥物上可接受的載體可w包括緩沖劑，防腐劑，止痛劑，增溶劑， 等滲壓劑（isotonicagent)和穩(wěn)定劑。對于局部給藥的制劑，藥物上可接受的載體可W包 括堿，賦形劑，潤滑劑和防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物可W與上述的藥物上可接受的載體結(jié) 合被制備成各種劑型。例如，對于口服給藥，藥物組合物可W被制備成小片，片劑，膠囊，馳 劑，混懸液，糖漿或薄片。對于注射制劑，藥物組合物可W被制備成例如一次劑量的劑型的 安飯或例如多劑量容器的單元型劑型。藥物組合物還可W被制備成溶液，懸浮液，藥片，藥 丸，膠囊和長效制劑。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 1.培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)抗多種瘤疹病毒感染的活 性，說明培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽具有廣譜的抗瘤疹病毒感染的活性。
[0018] 2.培美曲塞二鋼或其藥學(xué)上可接受的鹽在實(shí)驗(yàn)對服V-1、服V-2、HCMV、EBV及KSHV 的治療指數(shù)分別為：11764、2000、1173. 6、1000及22222. 2,運(yùn)說明培美曲塞二鋼或其藥學(xué) 上可接受的鹽具有良好的抗瘤疹病毒感染的活性。
【附圖說明】
[0019] 圖1本發(fā)明實(shí)施例1的培美曲塞二鋼抑制KSHV裂解期復(fù)制的活性檢測結(jié)果；
[0020] 其中A顯示了培美曲塞二鋼對iSLK. 219細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果和抑制KSHV感 染性病毒粒子的產(chǎn)生的結(jié)果；
[002。 B顯示了在iSLK. 219細(xì)胞中，培美曲塞二鋼抑制KSHV裂解期DNA復(fù)制的結(jié)果圖；
[002引 C顯示了培美曲塞二鋼不影響KSHV病毒粒子的進(jìn)入的結(jié)果圖；
[0023] D顯示了培美曲塞二鋼對BCBL-1細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果圖；
[0024]E顯示了在BCBkl細(xì)胞中，培美曲塞二鋼抑制KSHV裂解期DNA復(fù)制的結(jié)果圖。 [002引圖2本發(fā)明實(shí)施例2的培美曲塞二鋼抑制邸V裂解期DNA復(fù)制的活性檢測結(jié)果；
[0026] 其中A顯示了培美曲塞二鋼對B95-8細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果；
[0027]B顯示了培美曲塞二鋼抑制邸V裂解期DNA復(fù)制的結(jié)果圖。
[002引圖3本發(fā)明實(shí)施例3的培美曲塞二鋼抗HSV-1及HSV-2的活性檢測結(jié)果；
[0029] 其中A顯示了培美曲塞二鋼對Vero細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果圖；
[0030]B顯示了培美曲塞二鋼抗HSV-1活性的結(jié)果圖；
[0031]C顯示了培美曲塞二鋼抗HSV-2活性的結(jié)果圖。
[0032] 圖4本發(fā)明實(shí)施例4的培美曲塞二鋼抗HCMV的活性檢測結(jié)果；
[0033] 其中A顯示了培美曲塞二鋼對HFF細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果圖；
[0034]B顯示了培美曲塞二鋼抗HCMV活性的檢測結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，下面的實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文 獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均 為可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。本發(fā)明實(shí)施例W培美曲塞二鋼為例對其抗瘤疹病毒活性 進(jìn)行說明，培美曲塞二鋼藥學(xué)上可接受的鹽也能產(chǎn)生相同的抗瘤疹病毒的效果。
[0036] 實(shí)施例1:
[0037] 培美曲塞二鋼抑制KSHV裂解期復(fù)制的檢測
[00測 1.實(shí)驗(yàn)材料
[00測1.1細(xì)胞、病毒
[0040]iSLK. 219細(xì)胞由化.DonGanem教授惠贈，該細(xì)胞為含有重組病毒巧甜V. 219和多 西環(huán)素（Do