一種組合物及其在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 引起肝損傷的原因有多個：1、病毒感染：由多種肝炎病毒引起，具有傳染性強，傳 播途徑復(fù)雜，流行面廣泛，發(fā)病率高等特點。2、藥物或化學(xué)毒物：許多藥物和化學(xué)毒物都可 引起肝臟損傷，發(fā)生藥物性肝炎或中毒性肝炎。3、醒酒：酒精對肝臟的損害是很嚴(yán)重的，損 害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，主要是由于酒精（乙醇）及其代 謝產(chǎn)物乙醒的毒性對肝細胞直接損害造成的。4、其他原因：原發(fā)和繼發(fā)的肝臟腫瘤、屯、功 能不全導(dǎo)致肝臟渺血、某些先天性肝臟疾病、靜脈高價營養(yǎng)等，都可W造成不同程度的肝損 害，運些肝損害的早期表現(xiàn)往往是ALT(轉(zhuǎn)氨酶）或膽紅素的升高，不桂除病因，肝臟的損害 會進一步加重。目前在我國由于上述原因每年發(fā)生肝損傷的人數(shù)眾多，形勢不容樂觀。急 需研發(fā)高效低毒的防治肝臟損傷藥物。
[0003] 肝臟損傷的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有 重要價值。 W04] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗肝臟損傷活性進行了評價， 其具有抗肝臟損傷活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗肝臟損傷作用。本發(fā)明的藥學(xué)上 可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0011] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攬拌化?；髮⒎磻?yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末巧08mg，71% )。
[0015]咱NMR巧00MHz，DMS0-de) δ 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d, J = 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d, J = 10. 8Hz, 4H)，2. 96 (s, IH)，2. 20 (s, IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s, IH)，1. 84 (d, J = 13. 9Hz, 4H)，1. 69 (s, IH)，1. 58 (dd, J = 22. 2, 8.甜z, 4H)，1. 51 (s, IH )，1. 47 (s, IH)，1. 26 (dd, J = 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, IH)，1. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0016] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) δ 211. 46(s), 209. 14(s), 170. 06(s), 161. 12(s), 143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73 (s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s),28. 98 (s),26. 71 (s),25. 50 (s),24. 05 (s),22. 31 (s),21. 06 (s),20. 56 (s),20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M-田calcd for〔3化擊。06:715. 2032 ;found 715. 2027.
[0018]
[0019] 實施例3SchiglautoneA的0-(嗎嘟基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. 5mmol)，艦化鐘（168mg，1.Ommol)和嗎嘟（3484mg，40mmol)，混合物加熱回流地。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:0.5,v/v)，收集黃色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（247. 5mg，68% )。
[0021]古醒R(500MHz，DMS0-d6) δ 15. 28(s, 1田，6. 10(s, 1H), 5. 55(s, 1H), 5. 30(s, 1 田，3. 53 (s,8H)，3. 46 (d, J = 4. 5Hz, 4H)，2. 98 (s, IH)，2. 52 (d, J = 1.8Hz, 4H)，2. 45 (s ，細），2. 28 (s, 2H)，2. 16 (s, IH)，1. 87 - 1. 77 (m, 5H)，1. 78 (s, IH)，1. 67 (s, IH)，1. 59 (s, lH)，1.57 - 1.50(m，3H)，1.46(s，lH)，1.31(s，lH)，1.26(dd，J=19.5，10.5Hz，4H)，1.04-0. 92 (m, lOH)，0. 89 (s, 3H)，0. 87 (d, J = 20.0 Hz, 3H)，0. 82 (s, 3H).
[0022] "c NMR(i25MHz，DMS0-d6) δ 211. 29(s), 208. 87(s), 169. 90(s), 160. 93(s), 143. 3 2 (s), 131. 85 (s), 127. 58 (s), 85. 77 (s), 82. 24 (s),66. 79 (s),66. 55 (s), 65. 94 (s), 56. 97 (s ),54. 25 (s), 52. 72 (s), 52. 54 (s), 51. 71 (s), 45. 61 (s), 40. 48 (s), 38. 38 (s), 38. 16 (s), 34. 85 (s), 33. 36 (s), 29. 67 (s), 28. 80 (s), 26. 53 (s), 25. 32 (s), 23. 87 (s), 22. 13 (s), 20.88(s) ,20. 38 (s), 19. 82 (s), 18. 51 (s), 17. 93 (s), 14. 89 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for〔42恥1^〇8:729. 5054 ;found:729. 5051。
[0024]
[00巧]實施例4SchiglautoneA的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的合成
[0026] 將化合物II (358mg，0. 5mmol)溶于15血乙臘，加入無水碳酸鐘（；0. 345邑， 2. 5mmol)，艦化鐘0). 084g，0. 5mmol)和二乙醇胺（l.〇514g，10mmol)，混合物加熱回流 9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冷水中，用二氯甲燒萃取Ξ次，合并有機相，依次用水和飽 和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑。產(chǎn)物用硅膠柱層析純化（石油酸/ 丙酬100:1，v/v)，得到Schiglautone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體 (0.199g,52%)〇