一種健脾化瘀中藥復(fù)方組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體地設(shè)及一種健脾化疲中藥復(fù)方組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大腸腺瘤是公認(rèn)的大腸癌癌前病變，80%W上的大腸癌由腺瘤演變而來(lái)。腺瘤切 除后大腸癌的發(fā)生率可下降76%~90%，但腺瘤切除后易復(fù)發(fā)，每年的復(fù)發(fā)率為10%~ 15%，部分病人甚至每年都有新生的腺瘤而需要腸鏡下切除。每次腸鏡下切除腺瘤，病人不 僅要忍受腸鏡檢查的痛苦，支付比較高昂的費(fèi)用，而且還要承擔(dān)腺瘤切除術(shù)可能導(dǎo)致的腸 道出血、穿孔、感染等治療風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床希望找到一種方法能預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)，從而減少內(nèi) 鏡治療的風(fēng)險(xiǎn)，降低大腸癌的發(fā)病率。但迄今為止，尚沒(méi)有一種安全、有效的預(yù)防措施。在腺 瘤切除后，除了調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)外，病人都處于治療的真空期，處于一種消極的等待過(guò)程一一 等待下一次的腸鏡檢查，期待著上帝保佑不再有腺瘤復(fù)發(fā)。
[0003] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展主要集中在環(huán)氧合 酶-2扣7。1〇〇巧邑611曰36-2，0(1)(-2)抑制劑。環(huán)氧合酶-2扣7。1〇〇巧邑6]1曰36-2，0(1)(-2)是前 列腺素合成酶的一個(gè)亞型，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲中發(fā)揮作用。近來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)，家 族性腺瘤性息肉?。╢amilialadenomatouspolyposis,FAP)和散發(fā)大腸腺瘤患者組織中 C0X-2呈高表達(dá)，C0X-2可能是大腸腺瘤的化學(xué)預(yù)防和治療祀點(diǎn)。近年來(lái)應(yīng)用選擇性C0X-2 抑制劑預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)取得了一定的進(jìn)展。
[0004] 國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究的結(jié)果顯示，大腸多發(fā)腺瘤患者在息肉切除術(shù)后服用塞來(lái)昔布可 顯著減低息肉的再發(fā)生率。另外，隨訪結(jié)果可見(jiàn)，停藥后息肉再發(fā)率逐年增加，但其增加的 速度較未服藥組慢。亦即停藥后，塞來(lái)昔布的保護(hù)作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減弱。運(yùn)提示，對(duì) 于大腸多發(fā)性腺瘤患者應(yīng)長(zhǎng)期服用選擇性C0X-2抑制劑，或間歇服用，方能有效預(yù)防息肉 再發(fā)，從而降低大腸癌的發(fā)生率。國(guó)外針對(duì)塞來(lái)昔布防治散發(fā)性大腸腺瘤做了一項(xiàng)大規(guī)模 的多中屯、的研究，該研究在32個(gè)國(guó)家107個(gè)中屯、進(jìn)行。按是否服用低劑量阿司匹林分層后， 將1561例受試者隨機(jī)分為塞來(lái)昔布組巧33人）和安慰劑組化28人），運(yùn)些受試者在登記 服用塞來(lái)昔布400mg(每日1次）或安慰劑之前均已接受了腺瘤切除術(shù)。隨訪1年或3年 并W結(jié)腸鏡檢查腺瘤復(fù)發(fā)情況作為主要療效指標(biāo)，利用MantelCox檢驗(yàn)組間差異。研究者 認(rèn)為行息肉切除術(shù)后，每天服用1次400mg的塞來(lái)昔布可顯著降低3年內(nèi)大腸腺瘤的發(fā)生 率。
[000引 自1999年C0X-2抑制劑上市W來(lái)，長(zhǎng)期用藥的屯、血管安全性日益受到關(guān)注。國(guó)外 近幾年來(lái)，已有多項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，長(zhǎng)期服用選擇性C0X-2抑制劑，有可能產(chǎn)生嚴(yán) 重的血栓事件。
[0006]2006年Bedaqnolli等在研究塞來(lái)昔布低劑量（200mg，2次/d)和高劑量（400mg， 2次/d)對(duì)散發(fā)的大腸腺瘤性息肉預(yù)防作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管塞來(lái)昔布可明顯降低大腸腺瘤的 再發(fā)率，但不良事件的發(fā)生率也隨著劑量的增加而增大。塞來(lái)昔布與較高的屯、血管事件風(fēng) 險(xiǎn)相關(guān)。因此，研究者認(rèn)為針對(duì)散發(fā)性大腸腺瘤，塞來(lái)昔布是有效的預(yù)防因子，但其可能增 加屯、血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦日常使用。最新的一項(xiàng)國(guó)外研究，入選了 2587例大腸腺 瘤患者，用藥組上消化道事件如有癥狀的胃腸道潰瘍、潰瘍穿孔、潰瘍梗阻及出血事件明顯 高于安慰劑組。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)最新研究也顯示，應(yīng)用選擇性C0X-2抑制劑與安慰劑比較，能顯 著降低大腸腺瘤檢出率及晚期腺瘤檢出率，兩者發(fā)生不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義，但并發(fā)屯、血管等嚴(yán)重事件的危險(xiǎn)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此作者認(rèn)為，選擇性C0X-2 抑制劑可W有效消退大腸腺瘤性息肉，可用于大腸腫瘤的化學(xué)預(yù)防，但因?yàn)槠錆撛诘耐?、?管疾病等風(fēng)險(xiǎn)，尚不可作為常規(guī)用藥。
[0007] 綜上所述，選擇性C0X-2抑制劑有如一把雙刃劍，既給人們預(yù)防大腸腺瘤和大腸 癌帶來(lái)了希望，同時(shí)用藥后可能產(chǎn)生的嚴(yán)重血栓事件亦令人望而卻步，極大地限制了它在 臨床的運(yùn)用，目前選擇性C0X-2抑制劑仍未能作為預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)的常規(guī)用藥。
[0008] 中藥預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)的臨床研究不多。檢索近年的文獻(xiàn)，中藥灌腸預(yù)防大腸腺 瘤內(nèi)鏡術(shù)后復(fù)發(fā)的報(bào)道共3篇，中藥口服煎劑治療的報(bào)道僅1篇。如范世平等運(yùn)用中藥健 脾散結(jié)湯（白術(shù)20g、巧等30g、布渣葉15g、砂仁6g、青黛lOg、敗醬草20g、蒲黃15g、五靈 脂15g、川棟子15g、半夏12g、陳皮15g、丹皮12g、延胡索15g)灌腸防治多發(fā)性腺瘤性結(jié)腸 息肉內(nèi)鏡治療后再?gòu)?fù)發(fā)。經(jīng)中藥灌腸治療后第1年、第2年、第3年復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照 組（不施加任何處理），兩組相比有極顯著性差異（P< 0. 001)。馬曉霖等將240例結(jié)腸息 肉內(nèi)鏡治療術(shù)后患者隨機(jī)分為3組，清熱解毒灌腸組（黃連、蒲公英、敗醬草、布渣葉、砂仁、 積殼、佩蘭、厚樸、赤巧、延胡索）80例、健脾化濕灌腸組（白術(shù)、巧等、布渣葉、砂仁、積殼、佩 蘭、川棟子、法半夏、陳皮、牡丹皮、延胡索、大黃）80例和對(duì)照組80例（不施加任何處理）， 觀察各組腺瘤性結(jié)腸息肉再發(fā)的情況。結(jié)果3年后息肉再發(fā)率清熱解毒組為3. 75%，健脾 化濕組為2. 5%，對(duì)照組為36. 25%。清熱解毒組、健脾化濕組與對(duì)照組比較，差異均有顯著 性意義任<〇.〇1)。W上的臨床研究均W灌腸為治療手段，而灌腸治療有其局限性，它對(duì)于 右半結(jié)腸的治療作用幾乎為零，因此，灌腸治療不應(yīng)作為預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)的首選方法。在文獻(xiàn) 檢索中，中藥口服煎劑治療的報(bào)道僅為臨床病例報(bào)道，沒(méi)有進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究，其證 據(jù)不足。既往中藥預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)的研究主要集中在灌腸治療，而灌腸治療有其局限性， 它對(duì)于右半結(jié)腸的治療作用幾乎為零，因此，預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)的首選方法應(yīng)為口服制劑，而目 前國(guó)內(nèi)外在臨床上運(yùn)用于預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)的口服藥物仍為空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種健脾化疲中藥復(fù)方組 合物，能有效預(yù)防大腸腺瘤內(nèi)鏡治療后預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)。
[0010] 技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供的健脾化疲中藥復(fù)方組合物包括如 下重量份數(shù)的組分：漉黨參10~20份、炒白術(shù)8~15份、巧等10~20份、淮山藥10~20 份、生巧仁15~25份、腰木香8~15份、陳皮3~8份、義術(shù)8~15份、石見(jiàn)穿25~35 份、炙烏梅8~15份、生山植10~15份和炙甘草2~5份。
[0011] 作為優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的健脾化疲中藥復(fù)方組合物包括如下重量份數(shù)的組 分：漉黨參15份、炒白術(shù)10份、巧等15份、淮山藥15份、生巧仁20份、腰木香10份、陳皮 5份、義術(shù)10份、石見(jiàn)穿30份、炙烏梅10份、生山植15份和炙甘草3份。
[0012] 作為中藥制劑，所述的中藥制劑的劑型為水煎劑、顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑和丸 劑中的任意一種。
[0013] 優(yōu)選地，所述的中藥制劑的劑型為水煎劑。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述健脾化疲中藥復(fù)方組合物在制備用于預(yù)防大腸腺瘤復(fù) 發(fā)的藥物上的應(yīng)用。
[0015] "正氣存內(nèi)，邪不可干"，"邪之所湊，其氣必虛"，我們認(rèn)為腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)為正氣 虛弱，大腸為脾之所主，因此，大腸腺瘤的發(fā)生必定W脾氣虛弱為基礎(chǔ)，健脾當(dāng)為治療的重 點(diǎn)?！鹅`樞·水脹》云："腸葦何如？歧伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所 系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生。"由此可知，息肉的產(chǎn)生是由于氣血運(yùn)行不楊，穢濁之氣 而起，結(jié)塊逐漸形成。因此，氣血流楊是預(yù)防腺瘤形成的關(guān)鍵。根據(jù)運(yùn)些理論，我們制定了 健脾化疲方，基本藥物組成為漉黨參、炒白術(shù)、淮山藥、巧等、生巧仁、腰木香、陳皮、義術(shù)、石 見(jiàn)穿、生山植、炙烏梅、炙甘草。方中漉黨參、炒白術(shù)、淮山藥、巧等益氣健脾；腰木香、陳皮 調(diào)理氣機(jī)；義術(shù)、石見(jiàn)穿活血散結(jié)，是治療胃腸息肉伴異型增生的常用藥對(duì)，臨床療效顯著； 生山植、炙烏梅可W化疲血、消裔肉；生巧仁既能健脾化濕，又有抗腫瘤作用；炙甘草調(diào)和 諸藥，與生山植、炙烏梅同用有酸甘化陰的作用。綜上，本方能益氣健脾，行氣化濕，活血散 結(jié)，從而起到預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)的作用。
[0016] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明填補(bǔ)了臨床預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)口服藥物的空白； 同時(shí)臨床療效確切、安全性好，有規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，另外也從分子水平進(jìn)行了作用 機(jī)制的研究。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0018] 實(shí)施例1健脾化疲中藥復(fù)方水煎劑的制備。
[0019] 健脾化疲方組成：漉黨參15g、炒白術(shù)lOg、巧等15g、淮山藥15g、生巧仁20g、腰木 香lOg、陳皮5g、義術(shù)lOg、石見(jiàn)