治療乳腺癌的組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)涉及一種治療乳腺癌的組合物，具體地，涉及一種包含基質(zhì)金屬蛋白酶的 抗癌組合物W及其在制備治療乳腺癌的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 中國(guó)是乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示， 我國(guó)近年來乳癌發(fā)病率正W每年3%的速度遞增，成為城市中死亡率增長(zhǎng)最快的癌癥，發(fā)病 年齡也呈逐漸年輕化的趨勢(shì)。
[0003] 乳腺癌已經(jīng)成為城市女性的第一殺手，在北京、上海、廣州等大城市發(fā)病率更高。 W上海為例，1972年，上海女性的乳腺癌發(fā)病率為17/10萬(wàn)，1992年上升到34/10萬(wàn)，2000 年，則迅速上升至56. 2/10萬(wàn)。也就是說，從1992年~2000年8年間的上升幅度，超過了 1972~1992年20年間的上升幅度。2008年已迅速上升至62. 5/10萬(wàn)人。北京從1978年 開始，乳腺癌已經(jīng)成為婦女發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來還W每年2. 4%的速度上升，現(xiàn) 在年發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到54/10萬(wàn)人。大城市中的乳腺癌發(fā)病率，有逐步接近歐美發(fā)達(dá)國(guó)家水 平的趨勢(shì)。
[0004] 中國(guó)主要城市10年來乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了 37 %，死亡率增長(zhǎng)了 38. 9 %，農(nóng)村死亡 率增長(zhǎng)了 39. 7%。相關(guān)資料顯示，西方婦女乳腺癌的發(fā)病人數(shù)高峰期為50~55歲，而且隨 著年齡越長(zhǎng)，發(fā)病率越高。但中國(guó)女性的乳腺癌發(fā)病年齡，要比西方女性小10歲左右。
[0005] 全世界每年約有120萬(wàn)婦女患乳腺癌，50萬(wàn)死于乳腺癌。在西歐、北美等發(fā)達(dá)國(guó) 家，乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率上升，近5年增長(zhǎng)Η倍。
[0006] 乳腺癌的治療方法包括根治性切除術(shù)、放療、化療和激素抑制。局部乳腺癌的優(yōu)選 治療是根治性切除術(shù)。但大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)。許多病人即 使接受早期手術(shù)，數(shù)年后仍可能局部復(fù)發(fā)。對(duì)于晚期病人而言，放療、化療和激素抑制雖有 一定的效果，但全世界每年約有50萬(wàn)死于乳腺癌的事實(shí)充分說明了探求更有效的治療方 法和藥物的必要性和緊迫性。
[0007] 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM)降解和腫瘤血管生長(zhǎng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展、 浸潤(rùn)、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用?？茖W(xué)家一直試圖通過抑制或降低負(fù)責(zé)降解ECM的基 質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)活性或表達(dá)來實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的，如使用MMPs抑制劑、抗膠原酶單 抗等。但迄今為止此類嘗試尚未見臨床成功的先例。
[0008] 另外，也有研究試圖通過激活或促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解W實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的，但 均未能取得理想療效。
[0009]基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)種類繁多，功能尚不清楚。MMP亞型中的膠原酶至少有5 種W上，不同膠原酶之間的關(guān)系尚不清楚，與其它MMPs的關(guān)系更有待探討。粗制的膠原酶 還含有其它水解酶，因此容易產(chǎn)生其它意想不到的副作用。
[0010] 因此，需要尋求一種新的能夠有效治療乳腺癌的抗癌組合物W及治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N治療乳腺癌的組合物，其包含抗癌有效成分W及藥學(xué) 上可接受的載體，其中所述抗癌有效成分包含膠原酶II或者膠原酶II與其他基質(zhì)金屬蛋白 酶的組合。
[0012] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗癌組合物中的有效成分選自膠原酶II或者膠原酶II與其 他基質(zhì)金屬蛋白酶的組合。優(yōu)選地，所述其他基質(zhì)金屬蛋白酶選自MMP-1、MMP-12或其組 合。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗癌組合物中的有效成分為膠原酶II。
[0013] 在某些實(shí)施方案中，上述抗癌組合物被配制成藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選為注射 劑、緩釋劑、植入劑，更優(yōu)選為緩釋植入劑。
[0014] 另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝松鲜鼋M合物在治療乳腺癌中的用途。
[0015]另一方面，提供了本發(fā)明的組合物在制備用于治療乳腺癌的藥物中的用途。
[0016] 在某些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明抗癌有效成分的藥物W注射、灌注或植入的方式 給藥，優(yōu)選地，所述藥物經(jīng)局部給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物經(jīng)乳腺內(nèi)注射、乳腺癌 內(nèi)或癌周注射、或乳腺癌手術(shù)后瘤腔內(nèi)注射給藥，優(yōu)選地經(jīng)乳腺癌內(nèi)注射給藥。在另一實(shí)施 方案中，所述藥物經(jīng)乳腺內(nèi)植入、乳腺癌內(nèi)或癌周植入、或乳腺癌手術(shù)后瘤腔內(nèi)植入給藥， 優(yōu)選地經(jīng)乳腺癌內(nèi)植入給藥。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗癌有效成分，優(yōu)選為膠原酶II的給藥劑量為每 千克個(gè)體體重給予0. 01到5, 000, 000U。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠原酶II的給藥劑量為 每千克個(gè)體體重給予1到500, 000U。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠原酶II的給藥劑量為 10-100,000U/kg個(gè)體體重。進(jìn)一步優(yōu)選地，膠原酶II的給藥劑量為10-50, 000U/kg個(gè)體 體重。
[0018] 再一方面，提供了治療乳腺癌的方法，該方法包括將抗癌組合物給予患病個(gè)體來 治療乳腺癌。乳腺癌可W是原發(fā)性的，也可W是轉(zhuǎn)移癌。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該治療方法 涉及應(yīng)用外源性的膠原酶II，優(yōu)選的是局部應(yīng)用膠原酶II，局部緩釋最為優(yōu)選。單獨(dú)應(yīng)用膠 原酶II對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)具有明顯的劑量依賴性抑制作用，局部應(yīng)用作用更加明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N治療乳腺癌的組合物，其包含抗癌有效成分W及藥學(xué)上可接受 的載體，其中所述抗癌有效成分包含膠原酶II或者膠原酶II與其他基質(zhì)金屬蛋白酶的組 厶 口 〇
[0020] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述抗癌組合物包含的抗癌有效成分選自膠原酶II或者 膠原酶II與其他基質(zhì)金屬蛋白酶的組合。優(yōu)選地，所述其他基質(zhì)金屬蛋白酶選自MMP-1、 MMP-12或其組合。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗癌組合物中的有效成分為膠原酶II，即 MMP-8。
[0021] 本發(fā)明所述的和"MMP-1"均為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)家 族的成員。MMPs是一類對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)巧CM)有特殊降解作用的蛋白水解酶，能降解細(xì)胞 外基質(zhì)的多種成分。到目前為止，已有報(bào)道的MMPs有二十多種，根據(jù)其蛋白結(jié)構(gòu)和作用 底物的特異性可W分為5個(gè)亞型；（1)膠原酶（MMP-1，8, 13)、（2)明膠酶（MMP-2, 9)、（3) 間質(zhì)溶解素（MMP3, 10, 11)、（4)模型MTMMPs(MMP-14, 15, 16, 17, 24, 和（5)其他亞群 (MMP7, 12, 20, 23)。其中，MMP-1又名間質(zhì)膠原酶（或膠原酶I)，分布廣泛，其主要由成纖 維細(xì)胞分泌，是成纖維細(xì)胞型膠原酶，可切割1、11、111、￥11、￥111^型膠原、明膠、可聚蛋白 多糖和細(xì)胞粘合素。MMP-13又稱為膠原酶III，可W優(yōu)先降解II型膠原。MMPs家族的成員眾 多，不同成員間可能相互調(diào)節(jié)、激活或抑制，某些成員間的平衡失調(diào)在腫瘤發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)、 擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移及血管生成過程中可能發(fā)揮重要的作用。
[0022] 本發(fā)明的"膠原酶II"即中性粒細(xì)胞膠原酶，又稱MMP-8、膠原蛋白酶-2、2型膠原 酶、2型膠原蛋白酶或膠原酶-2等。MMP-8巧C3. 4. 24. 34)在SDS-PAGE凝膠電泳中，原酶總 蛋白的95%主帶為75kDa，ΑΡΜΑ激活后主帶為58kDa。膠原酶II不僅可W降解多種膠原蛋 白，還參與機(jī)體免疫及蛋白跨膜運(yùn)動(dòng)。除膠原蛋白外，膠原酶II對(duì)其它細(xì)胞外間質(zhì)及其中的 巨瞻細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)因子可能也有不同程度的直接或間接的降解 作用。在本發(fā)明的抗癌組合物中，膠原酶II可W與其它蛋白酶或適于增加膠原酶II活性或 輔助腫瘤降解的蛋白酶合并應(yīng)用。例如，膠原酶II可W與其他基質(zhì)金屬蛋白酶或它們的混 合物合并應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用膠原酶II或應(yīng)用膠原酶II與其他基質(zhì)金屬 蛋白酶的組合能夠抑制乳腺癌的生長(zhǎng)，例如單獨(dú)應(yīng)用膠原酶II對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)具有明顯的 劑量依賴性抑制作用。雖然詳細(xì)的機(jī)理有待進(jìn)一步研究，但由外源性膠原