美他沙酮制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開設(shè)及使用干磨法生產(chǎn)美他沙酬顆粒（例如，納米顆粒）的方法，W及包含美 他沙酬的組合物、使用納米顆粒形式的美他沙酬生產(chǎn)的藥物（包括單位劑型）和/或組合 物，及采用美他沙酬組合物的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物利用度差是在治療性組合物的開發(fā)中遇到的重要問題。許多因素影響生物利 用度，包括劑型和活性物質(zhì)（藥物物質(zhì)）的溶解度和溶出速率。然而，由于人體內(nèi)的復(fù)雜的 相互作用，基于藥物物質(zhì)的溶解度無法預(yù)見到特定的藥物產(chǎn)品（例如，一種特定的劑型）的 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0003] 美他沙酬W名稱Skelaxin⑥化ingF*ha;rmaceitucals,Inc.)在市場(chǎng)上銷售，其 指定為對(duì)用于減輕與急性的疼痛性骨骼肌疾病有關(guān)的不適的休息、物理治療和其它方法的 輔助治療。翔潑1敗dn猿WSOOmg的片劑服用，一日Ξ至四次。之前的動(dòng)物研究已經(jīng)顯示通 過減小美他沙酬的粒徑，可W獲得高得多的吸收速率和總體生物利用度（如通過AUC測(cè)量 的）。然而，運(yùn)些動(dòng)物研究不一定能預(yù)測(cè)藥物產(chǎn)品在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 本文描述了含有介于100和600mg之間的美他沙酬巧-[化5-二甲基苯氧基） 甲基]-2-嗯挫燒酬）的美他沙酬單位劑型，其中當(dāng)在Sotax溶出儀中使用37°C的1000ml 0. 01N肥1 (抑=2)和設(shè)定為10化pm的旋轉(zhuǎn)速度的2型儀器（獎(jiǎng)）測(cè)試時(shí)，美他沙酬的溶 出速率使得其在60min內(nèi)溶解至少80%。
[0006] 在各個(gè)實(shí)施方式中：?jiǎn)挝粍┬停ū环Q為亞微米劑型）包含具有50nm至900nm之間 (例如，小于800皿、700皿、600皿、500皿、400皿或300皿，但是大于50皿或大于lOOnm)的 中值粒徑（基于體積平均）的美他沙酬。在各個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)單位劑型在Sotax溶出儀 中使用37°C的1000ml0. 01N肥1 (抑=2)和設(shè)定為10化pm的旋轉(zhuǎn)速度的2型儀器（獎(jiǎng)） 測(cè)試時(shí)，美他沙酬的溶出速率使得：在60min內(nèi)溶解至少90%的美他沙酬；在60min內(nèi)溶解 至少99 %的美他沙酬；在30min內(nèi)溶解至少50 %的美他沙酬；在20min內(nèi)溶解至少50 %的 美他沙酬；在15min內(nèi)溶解至少50%的美他沙酬；在20min內(nèi)溶解至少25%的美他沙酬； 在15min內(nèi)溶解至少25%的美他沙酬；在lOmin內(nèi)溶解至少25%的美他沙酬；單位劑型 是片劑（例如，壓縮片劑）；單位劑型包含100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、 350、400、425、450、475、500、525、550、575 或 600mg的美他沙酬；單位劑型包含 200-225mg、 250-350mg、275-325mg、550-650mg或575-625mg的美他沙酬。在一些情況下，施用兩個(gè)單位 劑型W達(dá)到 200、225、250、275、300、325、350、400、425、450、475、500、525、550、575 或 600mg 美他沙酬的總劑量，且該總劑量每天施用2、3或4次。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑量含有 225mg的美他沙酬，且施用兩個(gè)單位劑量W達(dá)到450mg美他沙酬的總劑量，且該總劑量每天 被施用2、3或4次或每天3-4次用于治療疼痛，例如，急性疼痛如急性疼痛性骨骼肌疾病。 該225mg單位劑型可W包含中值粒徑（基于顆粒體積確定）大于100皿，但是等于或小于 900皿、800皿、700皿、600皿、500皿、400皿或300皿的美他沙酬顆粒。
[0007] 在單位劑型的各個(gè)實(shí)施方式中：當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性 受試者時(shí)的平均Cmax不大于施用于男性受試者時(shí)的平均Cmax的140 %、130%、120 %或 110%;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均Cmax不大于施用于男 性受試者時(shí)的平均Cmax的120%;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí) 的平均AUCW不大于施用于男性受試者時(shí)的平均AUCW的140%、130%、120%或110%;當(dāng) 單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均AUC-不大于施用于男性受試 者時(shí)的平均AUC-的120% ;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均 AUCit不大于施用于男性受試者時(shí)的平均AUCit的140%、130%、120%或110%;當(dāng)單位劑 型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均AUCit不大于施用于男性受試者時(shí)的 平均AUCit的120%;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均Tmax不 大于施用于男性受試者時(shí)的平均Tmax的140%、130%、120%或110% ;當(dāng)單位劑型在禁食 狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均Tmax不大于施用于男性受試者時(shí)的平均Tmax 的120% ;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均Ti/2不大于施用于 男性受試者時(shí)的平均Ti/2的140%、130%、120%或110% ;當(dāng)單位劑型在禁食狀態(tài)下施用 時(shí)，施用于女性受試者時(shí)的平均TiA不大于施用于男性受試者時(shí)的平均Ti/2的120%。在 一些情況下，在單位劑量在禁食狀態(tài)下施用時(shí)，女性和男性受試者之間在Cmax或AUCi。上 沒有臨床上顯著的不同。
[000引在一些實(shí)施方式中：進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均Cmax的比率介于0. 8和1. 2之 間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均Cmax的比率介于0. 8和1. 0之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài) 幾何平均Cmax的比率介于0. 8和0. 9之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均AUC1-C-的比率 介于0. 8和1. 2之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均AUC1-C-的比率介于0. 8和1. 0之間； 進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均AUC1- 00的比率介于0. 8和0. 9之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài) 幾何平均AUCl-t的比率介于0. 8和1. 2之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均AUCl-t的比 率介于0. 8和1. 0之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均AUCl-t的比率介于0. 8和0. 9之 間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均Ti/2的比率介于0. 8和1. 2之間；進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾 何平均Ti/2的比率介于0. 8和1. 0之間訊進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)幾何平均Ti/2的比率介于 0.8和0.9之間。
[0009] 在單位劑型的一些實(shí)施方式中，在禁食狀態(tài)下Cmax的幾何平均變異系數(shù)小于 40%〉、35%、30%〉、25%或20% ;在禁食狀態(tài)下AUCW的幾何平均變異系數(shù)小于40%〉、 35 %、30 %、25 %或20 % ;在禁食狀態(tài)下Ti/2的幾何平均變異系數(shù)小于40 %、35 %、30 %、 25%或20% ;在進(jìn)食狀態(tài)下Cmax的幾何平均變異系數(shù)小于40%、35%、30%、25%或20% ; 在進(jìn)食狀態(tài)下AUC1-的幾何平均變異系數(shù)小于40%、35%、30%、25%或20%〉；在進(jìn)食 狀態(tài)下Ti/2的幾何平均變異系數(shù)小于40 %、35 %、30 %、25 %或20 %;在禁食狀態(tài)下每mg美 他沙酬的平均AUC1- 是18. 7ng-h/mL的80%至125% ;在禁食狀態(tài)下每mg美他沙酬的 平均411(：1-^是18.8叫-}1/血的80%至125%;當(dāng)施用選自 200、225、250、275、300、325、 350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600 或 625mg的總劑量時(shí)，在禁食狀態(tài)下的 平均AUCW是 7479ng-h/mL的 80% -125% ;當(dāng)施用選自 200、225、250、275、300、325、350、 375、400、425、450、475、500、525、550、575、600或625mg的總劑量時(shí)，在禁食狀態(tài)下的平均 AUa-w是 15044ng-h/mL的 80% -125%;W提供禁食狀態(tài)下的平均AUCw是 7479ng-h/mL的80 % -125 %的總劑量，禁食狀態(tài)下的平均Cmax大于983ng/血（例如，大至少10 %、20 %、 30%、40%、50%、60%、70%或80%);^提供禁食狀態(tài)下的平均411(：1-^是 15044叫-}1/ 血的80% -125%的總劑量，禁食狀態(tài)下的平均Cmax大于1816ng/血（例如，大至少10%、 20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%);在禁食狀態(tài)下的Tmax小于2.化r、2.化r、 2. ：3虹、2. 1虹、1.化r或1.化r;和在進(jìn)食狀態(tài)下的Tmax小于2.化r、2.化r、2. ：3虹、2. 1虹、 1. 9虹或1. 7虹。
[0010] 除非說明，否則在Cmax、AUC、Tmax和其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的上下文中，術(shù)語"平均 值"是指幾何平均值，除非指明為另外的情況。除非另有說明，平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)W90% 的置信區(qū)間描述。Cmax描述為ng/ml;AUC為ng-虹/mL;且Tmax和T1/2為虹。進(jìn)食狀態(tài) 是指在標(biāo)準(zhǔn)高脂飲食后施用。
[0011] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，在顆粒體積的基礎(chǔ)上確定的中值粒徑等于或小于選自 900皿、800皿、700皿、600皿、500皿、400皿、300皿、200皿和100皿的粒徑。在一些情況下，在 顆粒體積的基礎(chǔ)上確定的中值粒徑大于25nm、50nm或lOOnm。在一些情況下，中值粒徑介于 900 和 100、800 和 100、700 和 100、600 和 100、500 和 100 或 400 和lOOnm之間。
[0012] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到本文描述的發(fā)明除了具體描述那些還容易進(jìn)行變形 或修飾。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括了所有的運(yùn)些變形和修飾。本發(fā)明還包括說明書中單獨(dú)地或 共同地提到或指出的所有步驟、特征、組合物和物質(zhì)及步驟或特征的任意兩種或更多種的 任意和所有組合。
[0013] 貫穿本說明書，除非上下文另有要求，詞語"包含（comprise)"或變形，例如"包含 (comprises)"或"含有（comprising)"理解為表明包括規(guī)定的整體或整體的組，但不排除 任何其他的整體或整體的組。還應(yīng)當(dāng)注意在本公開中，且特別是在權(quán)利要求和/或段落中， 術(shù)語例如"包含（comprises)"、"構(gòu)成（comprised)"、"含有（comprising)"等可W具有在 美國(guó)專利法中賦予其的含義；例如，它們可W表示"包括（includes)"、"包含（included)"、 "包括（including)"等。
[0014] 本文使用的與治療方法和特別是藥物劑量有關(guān)的"治療有效量"意思是提供特定 藥理學(xué)反應(yīng)的劑量，在需要運(yùn)種治療的大量受試者中施用該藥物為實(shí)現(xiàn)該藥理學(xué)反應(yīng)。應(yīng) 強(qiáng)調(diào)的是在特定情況下施用給特定受試者的"治療有效量"并非總是對(duì)治療本文描述的疾 病是有效的，即使該劑量被本領(lǐng)域的技術(shù)人員視為"治療有效量"。應(yīng)進(jìn)一步理解在特定情 況下，藥物劑量按口服劑量測(cè)量。
[0015] 有大量的技術(shù)可W用來表征物質(zhì)的粒徑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可W理解幾乎所有 的運(yùn)些技術(shù)不是物理上測(cè)量實(shí)際的粒徑（就像可W用尺子測(cè)量某物），而是測(cè)量被解譯來 指示粒徑的物理現(xiàn)象。作為解譯過程的部分，需要做一些假設(shè)使得能夠進(jìn)行數(shù)學(xué)計(jì)算。運(yùn) 些假設(shè)得出結(jié)果例如等價(jià)球形粒徑或流體動(dòng)力學(xué)半徑。
[0016] 在運(yùn)些不同的方法中，兩種類型的測(cè)量是最常用的。光子關(guān)聯(lián)光譜（PCS),也稱作 "動(dòng)態(tài)光散射"(化巧，通常用來測(cè)量粒徑小于10微米的顆粒。通常地，運(yùn)種測(cè)量得到等價(jià)的 流體動(dòng)力學(xué)半徑，其經(jīng)常表示為數(shù)量分布的平均粒徑。其它常見的粒徑測(cè)量是激光衍射，其 常常用來測(cè)量粒徑從lOOnm至2000微米的粒徑。該技術(shù)計(jì)算等價(jià)球形顆粒的體積分布，其 可W使用描述符例如中值粒徑或在給定粒徑下的顆粒％來表示。
[0017]本領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)不同的表征技術(shù)例如光子關(guān)聯(lián)光譜和激光衍射測(cè)量顆粒 集合的不同性質(zhì)。結(jié)