抗菌成分的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種局部抗菌成分及其使用方法。特別值得一提的是，本發(fā)明設(shè)及的 局部抗菌成分，包含季錠化殼聚糖衍生物，其中含有可聚合的有機(jī)部分和兩性表面活性劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮炎等皮膚狀況往往設(shè)及細(xì)菌感染，其治療仍是難題。皮炎包括外耳道炎癥、皮 炎、濕疹、皮膚真菌病、脈皮病、過(guò)敏性皮炎、等麻疹刺癢、外傷性皮炎和秀頭癥，都是存在細(xì) 菌感染可能性的疾病，可能需要抗菌劑。尤其是脈皮病一般都設(shè)及細(xì)菌感染，會(huì)引發(fā)脈包 瘡、傳染性脈包瘡、脈瘡、毛囊炎、博克哈特氏脈瘤病、療瘡、癡和熱帶潰瘍。甚至淺表脈包病 一般也與細(xì)菌感染有關(guān)，設(shè)及表皮和皮膚表面附近的毛囊部分。
[0003]包含細(xì)菌感染的皮膚病癥通常采用局部抗菌成分進(jìn)行治療。盡管如此，有可靠文 件表明近期W來(lái)，由于某些抗生素的過(guò)度使用，有多種細(xì)菌已經(jīng)對(duì)運(yùn)些抗生素產(chǎn)生了抗藥 性。因此，需要不斷開發(fā)新的非抗生素抗菌成分用于治療細(xì)菌感染，尤其是針對(duì)皮炎等病 癥。
[0004]近期有研究表明殼聚糖，一種葡萄糖胺(2-氨基-2-脫氧-[W-D-葡萄糖)的[β]-1， 4-連接聚合物具有抗菌性。尤其是發(fā)現(xiàn)季錠化殼聚糖在消毒劑中可用作抗菌劑（JP-A-2005-290297、肝-A-8-14412UJP-A-2004-515813)。因此，運(yùn)些藥劑可W用作皮膚病癥的傳 統(tǒng)抗生素治療的替代或補(bǔ)充。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明者出人意料地發(fā)現(xiàn)包含有效數(shù)量的季錠化殼聚糖衍生物的局部抗菌成分，該 衍生物中含有可聚合的有機(jī)部分和兩性表面活性劑，在對(duì)細(xì)菌感染的治療中具有增效抗菌 作用。
[0006]因此，本發(fā)明提供了局部抗菌成分及其使用方法，并特別提供了能作為洗劑和洗 發(fā)水有效用于皮膚W及/或者頭發(fā)或動(dòng)物毛發(fā)的局部抗菌成分。
[0007]相應(yīng)地，本發(fā)明在第一方面提供了一種包含季錠化殼聚糖衍生物的局部抗菌成 分，該衍生物中含有可聚合的有機(jī)部分和一種兩性表面活性劑。
[0008]第二方面，本發(fā)明提供了一種具備抗菌成分，本質(zhì)上由含有可聚合的有機(jī)部分和 兩性表面活性劑的季錠化殼聚糖衍生物構(gòu)成。
[0009]本發(fā)明的局部抗菌成分的配方可能進(jìn)一步包含其他抗菌劑、皮膚軟化和保濕劑， W及皮膚清潔劑。作為一個(gè)選項(xiàng)，可W針對(duì)預(yù)期的化妝品特性添加染料或香料。局部抗菌成 分還可W與該領(lǐng)域中可用的通?？山邮艿闹鷦①x形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、消泡劑W及/或者 填充劑相混合。
[0010] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部成分含有約1 %到約10 %的從W下基團(tuán)中選擇的 穩(wěn)定劑:單硬脂酸甘油醋、硬脂酸、Ξ乙醇胺、乙醇、聚山梨醇醋20、嫁蠟醇、西曲漠錠、巧樣 酸、環(huán)甲硅油、二甲聚硅氧烷、嫁蠟醇聚酸20、嫁蠟硬脂醇聚酸20、混合辛癸酸甘油單醋、PEG 40聚徑基硬脂酸、聚乙締化咯燒酬、醋酸溶液、甘油硬脂酸醋、黃原膠、香葉油、薰衣草油、按 油、茶樹油、巧樣油、茵香油、嫁蠟醇憐酸醋DEA鹽、硬脂酸鋼、硬脂酸鐘、羊毛醇、硬脂酸辛 醋、己西棟桐蠟、地蠟、卡波姆、苯氧乙醇、基苯甲酸甲醋、尼泊金丙醋及其混合物。
[0011] 在一些實(shí)施例中，季錠化殼聚糖衍生物的濃度在大約1 %w/v和大約10 %w/v之間， 最好在大約2%w/v和6%w/v之間，甚至更理想的是在大約2%w/v和4%w/v之間，而且通常 小于或約為4%w/v。
[0012] 第Ξ方面，本發(fā)明提供了一種包含季錠化殼聚糖衍生物的局部抗菌成分，殼聚糖 中含有可聚合有機(jī)部分和兩性表面活性劑，用作動(dòng)物皮膚感染治療的藥物。
[0013]第四方面，本發(fā)明提供了形成第一、第二或第Ξ方面的局部抗菌成分的方法，其中 包含至少將一種含有可聚合的有機(jī)部分的季錠化殼聚糖衍生物與至少一種兩性表面活性 劑的混合步驟。
[0014]第五方面，本發(fā)明提供了一種哺乳動(dòng)物皮膚感染治療的方法，其中包含向所述皮 膚局部施用有效數(shù)量的依據(jù)第一、第二或第Ξ方面的局部抗菌成分的步驟。
[0015]第六方面，本發(fā)明提供了一種包含季錠化殼聚糖衍生物的消炎成分，殼聚糖中含 有可聚合有機(jī)部分和消炎藥。在一些實(shí)施例中，消炎藥是雙祗類。
[0016]第屯方面，本發(fā)明提供了哺乳動(dòng)物細(xì)菌皮膚感染的一種治療或預(yù)防方法，其中包 含向所述的哺乳動(dòng)物施用依據(jù)第一、第二或第Ξ方面的局部抗菌成分的步驟。
[0017]在一些實(shí)施例中，局部抗菌成分被施用于所述哺乳動(dòng)物的受感染皮膚。
[0018]在第八方面，本發(fā)明提供了包含季錠化殼聚糖衍生物的局部抗菌成分的使用，殼 聚糖中含有可聚合有機(jī)部分和兩性表面活性劑，用于藥用洗發(fā)水的制造，用于治療哺乳動(dòng) 物的細(xì)菌皮膚感染。
[0019] 本發(fā)明的局部抗菌成分能有效抵御各類微生物;盡管如此，它特別適用于治療葡 萄球菌屬和埃希氏桿菌屬，尤其是金黃色葡萄球菌、偽中間型葡萄球菌和大腸埃希氏菌引 起的細(xì)菌感染的治療。
[0020] 該領(lǐng)域中的技術(shù)人員將為運(yùn)種局部抗菌成分可W應(yīng)用于任何可能接觸細(xì)菌的哺 乳動(dòng)物而深感贊賞。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 需要了解的是該項(xiàng)披露信息并不限于具體例證的方法，而且當(dāng)然可能出現(xiàn)變化。 還要了解的是本文所使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體的實(shí)施例，并不旨在對(duì)只將受到隨附專利 要求限制的內(nèi)容造成限制。
[0022] 本文所引用的所有出版物、專利和專利應(yīng)用，不論是上文還是下文，特此通過(guò)引用 被完全納入本文。盡管如此，引用本文提到的出版物是為了說(shuō)明和披露出版物中所報(bào)告的 協(xié)議和試劑，可能與所披露的方法結(jié)合使用。本文的內(nèi)容不能解釋為承認(rèn)本文所披露的信 息憑借此前的發(fā)明是無(wú)權(quán)提前披露的。
[0023]在本說(shuō)明書和隨后的專利要求中，將引用定義如下的一些術(shù)語(yǔ)：
[0024]"包含"一詞表示(但不限于）包括"包含"一詞后續(xù)的所有內(nèi)容。因此，使用"包括" 一詞說(shuō)明所列元素是要求或強(qiáng)制性的，而其他元素則是可選的，不一定出現(xiàn)。"由……組成" 表示包括而且僅限于"由……組成"一詞所引出的所有內(nèi)容。因此"由……組成"運(yùn)個(gè)短語(yǔ)說(shuō) 明所列元素是要求或強(qiáng)制性的，不可能存在任何其他元素。"本質(zhì)上由……組成"表示包括 該詞之后所列的任何元素，并且限于不干擾或有利于所列元素發(fā)生本披露信息所規(guī)定的活 動(dòng)或作用的其他元素。因此，"本質(zhì)上由……組成"運(yùn)個(gè)短語(yǔ)說(shuō)明所列元素是要求或強(qiáng)制性 的，但其他元素是可選的，其是否存在可能取決于是否會(huì)影響所列元素的活動(dòng)或作用。
[002引必須注意的是，正如在說(shuō)明書和隨附權(quán)利要求中的用法那樣，單數(shù)形式的"一種" 和"運(yùn)(那）種"包括復(fù)數(shù)的參照對(duì)象，除非上下文另行明確說(shuō)明。因此，舉例來(lái)說(shuō)，"一種成 分"的說(shuō)法包括兩種或多種此類成分的混合物，諸如此類。
[0026]范圍可能在本文中表述為從"大約"一個(gè)特定值，W及/或者到"大約"另一個(gè)特定 值。在出現(xiàn)了此種范圍表述的情況下，另一方面包括從一個(gè)該特定值W及/或者到另一個(gè)該 特定值。同樣地，當(dāng)數(shù)值被表述為近似值時(shí)，通過(guò)使用前項(xiàng)的"大約"，將被理解為該特定值 構(gòu)成了另一方面。它將被進(jìn)一步理解為每個(gè)范圍的端點(diǎn)都相對(duì)于另一個(gè)端點(diǎn)而具有意義， 而且與另一個(gè)端點(diǎn)無(wú)關(guān)。
[0027]"可供選擇的"或"可供選擇地"的意思是后續(xù)描述的事件或條件有可能或不可能 出現(xiàn)，而且描述中包含了出現(xiàn)和不出現(xiàn)此類事件或條件的情況。
[0028]除非特別聲明與此情況相反，一種成分的重量百分比是基于包含該成分的配方或 成分的總重量的。
[0029]本發(fā)明最大的一方面是提供了一種包含季錠化殼聚糖衍生物的局部抗菌成分，衍 生物中含有可聚合的有機(jī)部分和一種兩性表面活性劑。
[0030]-種"抗菌成分"是指具備生物活性的成分?？咕煞挚蒞用于治療、治愈、緩解、 防范(即預(yù)防性地）、減輕、調(diào)節(jié)皮膚的微生物感染，或者對(duì)其具有有利作用。
[0031] 本文中所使用的"季錠化殼聚糖衍生物"一詞是指含有可聚合的有機(jī)部分的殼聚 糖水溶性衍生物。在一個(gè)實(shí)施例中，"季錠化殼聚糖衍生物"含有一個(gè)氨基基團(tuán)，如化學(xué)式 (1)所示：
[0032] -N+(R1)3
[0033]其中每個(gè)Ri是從氨和一個(gè)被取代或未被取代的烷基基團(tuán)構(gòu)成的基團(tuán)中單獨(dú)選擇 出來(lái)的，兩個(gè)或Ξ個(gè)Ri可能結(jié)合形成被取代或未被取代的脂肪族環(huán)狀基團(tuán)。
[0034]在一個(gè)實(shí)施例中，至少有一個(gè)Ri為被取代或未被取代的帶有1-18個(gè)碳原子的燒 基。
[0035] 季錠化殼聚糖衍生物的可聚合有機(jī)部分最好用化學(xué)式(2)表示：
[0036] -Y-P
[0037] 其中P為可聚合基團(tuán);Y為聯(lián)結(jié)基團(tuán)。
[0038]在一些實(shí)施例中，季錠化殼聚糖衍生物-N+(R1)3基團(tuán)為
[0039] -N+R/R"2
[0040]其中R'和R"是從由氨和被取代或未被取代的烷基基團(tuán)構(gòu)成的基團(tuán)中單獨(dú)選擇出 來(lái)的，假定R'所含的碳原子多于R"。
[0041]本發(fā)明中季錠化殼聚糖衍生物的結(jié)構(gòu)示意圖如化學(xué)式(3)所示：
[0042]
[0043] 其中P為可聚合基團(tuán)；Υ為聯(lián)結(jié)集團(tuán)；而R'和R"從由氨和被取代或未被取代的烷基 基團(tuán)構(gòu)成的基團(tuán)中單獨(dú)選擇出來(lái)的?；瘜W(xué)式(3)僅作為例證，并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
[0044]在一個(gè)實(shí)施例中，季錠化殼聚糖衍生物是一種陽(yáng)離子季錠化殼聚糖衍生物。運(yùn)種 陽(yáng)離子季錠化殼聚糖衍生物在季錠化殼聚糖鏈上含有Ξ烷基錠烷基基團(tuán)。季錠化殼聚糖還 將含有一個(gè)通過(guò)一個(gè)伯徑基，最好通過(guò)一個(gè)聯(lián)結(jié)基團(tuán)Y，連接在季錠化殼聚糖鏈上的可聚合 基團(tuán)。
[0045]參照化學(xué)式(3)，陽(yáng)離子季錠化殼聚糖衍生物的優(yōu)選實(shí)施例將包括在聚合物鏈上 含有多個(gè)Ξ烷基錠烷基基團(tuán)的一種季錠化殼聚糖，其中所有的Ξ烷基基團(tuán)都是相同的。季 錠化錠基部分的非限制性實(shí)例包括Ξ甲基錠基-、Ξ乙基錠基-、Ξ丙基錠基-、Ξ下基錠 基-、Ξ戊基錠基-、Ξ己基錠基-、Ξ辛基錠基-、十Ξ烷基錠基-、Ξ(十二烷基)錠基-、Ξ(十 八烷基)錠基-。
[0046]在一些實(shí)施例中，優(yōu)選的Ξ烷基錠基部分包含不同于其他兩個(gè)烷基基團(tuán)的一個(gè)燒 基基團(tuán)。非限制性的實(shí)例包括二甲基乙基錠基-、二甲基丙基錠基-、二甲基下基錠基-、二甲 基戊基錠基-、二甲基己基錠基-、二甲基辛基錠基-、二甲基癸基錠基-、二甲基十二烷基錠 基-、二甲基十八烷基錠基-、二十六烷基甲基錠基-、二十六烷基乙基錠基-、二十六烷基丙 基錠基-，W及二十六烷基下基錠基-。
[0047]同樣地，參照化學(xué)式(3)，可聚合基團(tuán)Ρ可能包含從含有乙締基、丙締基、甲基丙締 基、乙締亞苯基、肉桂酷基、締丙基的基團(tuán)中選出的一種可聚合基團(tuán)。可聚合基團(tuán)Ρ最好通過(guò) 一個(gè)聯(lián)結(jié)基團(tuán)Υ連接在陽(yáng)離子季錠化殼聚糖上。聯(lián)結(jié)基團(tuán)可能選自含有-(Cn此η)-，或最好 是-(Cn出ηΟ)-的基團(tuán)，其中η= 0-20,或最好是在2-10之間。
[0048]本發(fā)明中的季錠化殼聚糖衍生物的合成方法典型實(shí)例包括W下內(nèi)容：
[0049] 1).氯代功能化聚乙二醇丙締酸醋衍生物的制備可W通過(guò)W下方法實(shí)現(xiàn)，將平均 分子量為375的聚乙二醇單丙締酸醋（2.36ml,7.06毫摩)溶解于100ml的甲苯中，用相同的 方法處理氯代乙酷氯(2.25ml，28.24毫摩）。然后在回流條件下加熱該混合物24小時(shí)。之后， 通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑和揮發(fā)物，殘留物可W用二氯甲燒(150ml)溶解。隨后溶液可W在碳酸鐘 上攬拌并過(guò)濾。通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑，用己燒清洗后，獲得產(chǎn)物并干燥。
[0050] 2).Ξ甲基錠基殼聚糖的制備方法包括的步驟是，將Ig殼聚糖加入50mlN-甲基-2-化咯燒酬中，然后用1.5NNaO田容液（15ml)處理上述混合物。隨后在50