一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥用泡沫劑(foam)是含有一種或多種活性成分，通過(guò)啟動(dòng)閥門(mén)噴出，以氣體為介 質(zhì)的含藥液體和(或）固體物質(zhì)的細(xì)分散體。泡沫劑使用方便，密度小，較其他外用制劑更容 易分布于表皮。目前國(guó)外已上市的泡沫釋藥系統(tǒng)主要藥物品種有皮質(zhì)激素類藥、消毒藥、抗 真菌藥、消炎藥、局部麻醉藥、皮膚洗滌劑和防護(hù)劑等。泡沫劑中含有疏水性溶劑，可起到潤(rùn) 滑皮膚作用;還可含水溶性、油溶性和混懸的活性成分;泡沫劑易擴(kuò)散，可治療大面積患處， 如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皺襞和皺紋內(nèi)，因而泡沫劑不需額外地涂擦活 性成分即可均勻地分布和被吸收。
[0003] 泡沫劑在歐洲已成功地用于治療中度至嚴(yán)重曬傷，就是基于泡沫劑的"最小接觸" 和釋藥方便;而且，當(dāng)用于諸如頭皮等多毛區(qū)時(shí)，此種制劑泡沫破裂快，易通過(guò)毛干進(jìn)入角 質(zhì)層，使用的方便性類似于洗劑和用于頭皮的溶液劑，可增加患者用藥的順應(yīng)性。泡沫釋藥 系統(tǒng)為飽和溶液，可達(dá)到最大濃度梯度和最大熱動(dòng)力學(xué)活性，適宜作為局部用釋藥系統(tǒng)。
[0004] 米諾地爾可延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期，使微小化的毛囊發(fā)育增大。據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，在毛囊的體 外培養(yǎng)中，加入米諾地爾可增加培養(yǎng)毛囊的生長(zhǎng)時(shí)間。毛囊肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮細(xì) 胞生長(zhǎng)因子是毛乳頭的兩個(gè)主要生長(zhǎng)因子，對(duì)毛發(fā)的生長(zhǎng)周期有重要的調(diào)節(jié)作用。Lachger 等報(bào)告米諾地爾可上調(diào)毛乳頭細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá)。因此認(rèn)為米諾地爾 通過(guò)上述細(xì)胞因子刺激、維持毛囊生長(zhǎng)和毛乳頭血管形成與功能，從而在治療脫發(fā)中起重 要作用6,7。1988年美國(guó)FDA批準(zhǔn)2%米諾地爾液外用治療男性型雄激素性脫發(fā)。2294例18至 50歲男性患者輕至中度頂部脫發(fā)，治療12個(gè)月后，米諾地爾組毛發(fā)數(shù)量增加，組織學(xué)也證明 米諾地爾組生長(zhǎng)的頭發(fā)的徑也增加。其后Trancik等在393例男性型雄激素性脫發(fā)患者中應(yīng) 用5%米諾地爾、2%米諾地爾及安慰劑對(duì)照，經(jīng)48個(gè)月治療，結(jié)果應(yīng)用5%米諾地爾組毛發(fā) 計(jì)數(shù)比2%米諾地爾組高45%，比安慰劑組高5倍。1997年FDA批準(zhǔn)5%米諾地爾溶液可作為 男性型脫發(fā)中使用。Price等進(jìn)行2%、5%米諾地爾、安慰劑及不治療組雙盲對(duì)照研究，共觀 察96周，無(wú)論是2%還是5%米諾地爾外用在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)及增加毛發(fā)有效性均高于安慰劑 組及不治療組，療效多發(fā)生在治療后2~3個(gè)月，但在96周停藥后隨訪4周，又開(kāi)始出現(xiàn)脫發(fā)， 此結(jié)果也說(shuō)明米諾地爾外用治療是促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用。
[0005]目前在中國(guó)上市的米諾地爾劑型有酊劑、溶液、噴霧劑以及搽劑用于治療男性型 脫發(fā)和斑禿。
[0006] Minoxidil(米諾地爾)刺激頭發(fā)的生長(zhǎng)，用于治療雄性激素型禿頭癥。但多數(shù)使用 者反饋市場(chǎng)上銷售的溶液劑型，會(huì)導(dǎo)致局部皮膚刺激和過(guò)敏（因?yàn)楸嫉暮扛?，溶液?中丙二醇的含量為50% );還有使用不方便等。
[0007] Minoxidil泡沫劑(MTF)就是為了克服溶液劑在使用時(shí)所出現(xiàn)的一些缺陷研制的。 泡沫劑有其他劑型不可比擬的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在：
[0008] (I)泡沫劑密度小，較其它外用制劑(酊劑、溶液、凝膠、噴霧劑)如更容易分布于表 皮，更利于涂沫后藥物散布均勻；
[0009] (2)泡沫劑當(dāng)用于諸如頭皮等多毛區(qū)時(shí)更示其優(yōu)勢(shì)，其泡沫破裂快，藥物成分易通 過(guò)毛干進(jìn)入角質(zhì)層，散布較其他劑型均勻；
[0010] (3)根據(jù)毛發(fā)的生長(zhǎng)周期，脫發(fā)治療至少須持續(xù)用藥三個(gè)月。與其他劑型相比，因 其質(zhì)輕，使用時(shí)異特感少，所用輔料自然揮干，不殘留，因此泡沫劑使用起來(lái)更方便，可大大 增加患者長(zhǎng)期使用時(shí)的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應(yīng)用。
[0012] 人們已充分研究了米諾地爾促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用機(jī)制。普通制劑(如落健、蔓迪、 可蘭）易沾污或使用不便，含丙二醇造成過(guò)敏現(xiàn)象（比如頭皮發(fā)炎紅腫，脫肩，毛囊炎，出油 過(guò)多，頭皮極度瘙癢，脫發(fā)反而加劇等等），含丙二醇會(huì)導(dǎo)致頭發(fā)整天偏油，可以看出用過(guò)藥 物，并且有異味。而米諾地爾泡沫劑可克服這些缺點(diǎn)，因不含丙二醇一般在60分鐘內(nèi)吸收并 且大致收干且沒(méi)有任何異味，用甘油替代丙二醇，甘油是大多護(hù)膚用品的必備成分，因此對(duì) 頭皮有滋潤(rùn)和保護(hù)作用。
[0013] 泡沫制備技術(shù)可使制劑在室溫保持其"泡沫"結(jié)構(gòu)，但用于皮膚上時(shí)快速崩解或 "融化"。這保證了用藥劑量方便地用于頭皮，不需揉擦，不會(huì)從額前或頸部流淌下來(lái)，在剩 余的頭發(fā)內(nèi)不留粘桐的殘留物。
[0014] -種米諾地爾泡沫劑的制備方法，該方法包括：
[0015] 1、疏水相的制備:硬脂醇、十六醇、混合并加熱熔化，60°C下保溫備用；
[0016] 2、水相的制備:米諾地爾、乙醇、吐溫-60、甘油、適量水混合加熱攪拌溶解，60°C下 保溫備用；
[0017] 3、邊攪拌邊將熱疏水性相緩緩倒入熱水相中，然后以均質(zhì)機(jī)均化，并將均化好的 溶液在攪拌的狀態(tài)下降溫至室溫，用枸櫞酸、乳酸調(diào)整PH值為6.0;
[0018] 4、將上述混合物灌入氣霧劑容器內(nèi)，壓入適量(約處方總重的5%)拋射劑。
[0019] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述泡沫劑中米諾地爾的含量為約0.01~5 % (w/ ￥)，進(jìn)一步優(yōu)選為約2~5%(*/\￥)，特別優(yōu)選為約2%和5%(￥/\￥)。
[0020] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述泡沫劑中有機(jī)溶劑選自C1-C4的一元醇。進(jìn)一步 優(yōu)選地，一元醇選自C1-C4的醇，例如乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。特別優(yōu)選地，所述一元 醇為乙醇。優(yōu)選地，所述多元醇用量為所述泡沫劑質(zhì)量的30-80% (w/w)，進(jìn)一步優(yōu)選為約40 ~60% (w/w)，特別優(yōu)選為約50% (w/w)。
[0021] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述泡沫劑中泡沫載體包括十六醇、硬脂醇、十八十 六醇中一種或幾種，用量為總量的2-9% (w/w)，進(jìn)一步優(yōu)選為約2~5% (w/w)，特別優(yōu)選為 約4% (w/w) 〇
[0022] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述泡沫劑中表面活性劑為吐溫60、吐溫65、吐溫80 和聚氧乙稀蓖麻油，優(yōu)選吐溫60,用量為總量的1~10% (w/w)，特別優(yōu)選為約2% (w/w)。
[0023]