一種液體制劑組合物及其制備方法、用途和固體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種液體制劑組合物及其制備方法，以及該液體制劑組合物的用途和 由該液體制劑組合物獲得的固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 中耳炎、外耳道炎、鼻炎及鼻竇炎都是常見的耳鼻喉科疾病。其中，中耳炎（Otitis media)是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓竇及乳突氣房）全部或部分結(jié)構(gòu)的炎性病變，好 發(fā)于兒童。可分為非化膿性及化膿性兩大類。非化膿性者包括分泌性中耳炎、氣壓損傷性 中耳炎（由于飛機(jī)起降壓力變化、潛水水壓增加等導(dǎo)致）；化膿性者有急性和慢性之分。外 耳炎（Otitis externa)是外耳道感染的炎癥，常因挖耳挖傷、耳朵抓傷或污水進(jìn)入外耳道 后所致。外耳炎會(huì)引起外耳道局部皮膚腫脹并伴隨有疼痛感或壓痛感、外耳搔癢、外耳分泌 物增加。有彌漫性和局限性兩種。鼻炎是由鼻粘膜受刺激或炎癥而產(chǎn)生的癥狀統(tǒng)稱，可分 為過敏性鼻炎、鼻竇炎、急性鼻炎等。鼻炎的癥狀包括鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏，嚴(yán)重可引起 頭痛、頭昏和嗅覺下降。以上疾病的發(fā)病原因及癥狀簡述如下：
[0003] 中耳炎通常是由于咽鼓管的周期性開放功能發(fā)生障礙導(dǎo)致的。咽鼓管是中耳通氣 引流的唯一通道。主要功能是引導(dǎo)鼻咽部氣體進(jìn)入鼓室，以維持鼓膜兩側(cè)壓力平衡，從而保 證鼓膜的正常振動(dòng)。咽鼓管黏膜與鼻咽部鼓室黏膜相延續(xù)，由假復(fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞組 成，有相當(dāng)多的分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞分泌的稀薄液體（黏液），可使咽鼓管既不完全開放，卻 又能在適當(dāng)?shù)臋C(jī)會(huì)，如張口、吞咽、打呵欠或咀嚼時(shí)偶爾開放，以此調(diào)節(jié)鼓室內(nèi)壓力，從而保 持鼓室內(nèi)外壓力的平衡。當(dāng)咽鼓管功能發(fā)生障礙時(shí)，一方面鼓膜兩側(cè)壓力失去平衡，另一方 面腔道積液無法及時(shí)排出，進(jìn)而給患者帶來極度痛苦。其中耳痛是其早期臨床癥狀，耳聾、 耳鳴、眩暈等癥狀均被耳痛所掩蓋時(shí)，容易被忽視。全身癥狀因患者抵抗力和感染細(xì)菌的毒 力而不同，常有畏寒、發(fā)熱、身不適及食欲不振等。頭痛特點(diǎn)表現(xiàn)為發(fā)病初期劇烈耳痛在先， 然后向患耳同側(cè)的顳頂枕部放射，引起難以忍受的半側(cè)頭痛。如果咽鼓管閉塞還可導(dǎo)致鼓 室壓力降低，外界壓力相對增高，從而使鼓膜內(nèi)陷而影響聽力。
[0004] 國內(nèi)外研究報(bào)道，在分泌性中耳炎患者的樣本中，代表表面活性物質(zhì)的磷脂含量 比正常對照組明顯減少，其差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈〇. 01)，證實(shí)了分泌性中耳炎患者的表面 活性物質(zhì)減少主要表現(xiàn)在鼻咽、中耳和咽鼓管局部，迫使咽鼓管的開放壓增高、順應(yīng)性成為 可能，從而導(dǎo)致中耳腔積液，積液貯留，發(fā)生分泌性中耳炎。[鼻咽部表面活性物質(zhì)與分泌 性中耳炎關(guān)系的研究.華西醫(yī)大學(xué)報(bào).1999 ;30(3) :310-311]磷脂含量減少在鼻炎患者 中亦有報(bào)道。Γ.Τ Laryngol Otol. 2000Apr ： 114(4) :254-9. Study of surfactant level in cases of primary atrophic rhinitis. Sayed RHlj Abou-Elhamd KEj Abdel-Kader M，Saleem TH. ：Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2006Sep ： 196:40-4. Surfactant and its role in chronic sinusitis.Schlosser RJ.]
[0005] 引起外耳炎的原因有多種，其中大多數(shù)是細(xì)菌感染，少數(shù)為真菌感染，以及非感染 性的皮膚疾病導(dǎo)致。罹患外耳炎時(shí)，患者的主訴癥狀為外耳道奇癢、腫脹、疼痛及稠厚、白或 黃色的滲出液。假如滲出液阻塞耳道，則會(huì)出現(xiàn)部分聽力喪失。
[0006] 在正常生理?xiàng)l件下，鼻腔黏膜產(chǎn)生的黏液，可以黏附如灰塵、花粉、粉塵、以及如細(xì) 菌和病毒的微生物等物質(zhì)。黏液可從鼻前部流出或咽喉后部流下。當(dāng)鼻粘膜受刺激或炎癥 時(shí)，黏液產(chǎn)生過量，無法及時(shí)清除導(dǎo)致鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏。
[0007] 正常副鼻竇（Paranasal sinuses)為鼻腔周圍盧頁面骨中的含氣空腔，共四對：上 頜竇、額竇、篩竇及蝶竇，它們的內(nèi)壁上皆襯有粘膜，它們各有一定部位，形狀及出口。罹患 鼻竇炎時(shí)，患者的黏膜充血、腫脹，鼻腔內(nèi)有大量黏膿或膿性鼻涕，造成嚴(yán)重的鼻塞、膿涕、 頭痛、頭昏和嗅覺下降。
[0008] 下呼吸道炎癥主要包括：支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等，主要癥狀 為咳嗽、咳痰、氣喘、胸痛、發(fā)熱等。目前臨床治療多為抗生素、鎮(zhèn)咳祛痰藥物。
[0009] 鼻干癥是以鼻腔干燥為主要表現(xiàn)的鼻部疾患。西醫(yī)稱為干燥性鼻炎，是以鼻黏膜 干燥、鼻分泌物減少為主要表現(xiàn)的鼻腔慢性炎性疾患。癥狀為鼻內(nèi)發(fā)干，鼻腔分泌物減少， 鼻內(nèi)有刺癢感或異物感，經(jīng)常引起噴嚏，灼熱感，常誘使患者挖鼻，引起小量鼻出血，嗅覺一 般不減退。鼻中隔前下區(qū)黏膜常糜爛，可有小片薄痂附著，去之常出血。病因尚不甚明確， 多認(rèn)為與工作環(huán)境及外界氣候有關(guān)，維生素缺乏、貧血、大量吸煙、喝酒可致鼻黏膜改變，弓丨 發(fā)本病。本病的治療，局部可鼻內(nèi)滴用潤滑藥液，全身可補(bǔ)充維生素 A、維生素 B2、維生素 C、 維生素 E等增強(qiáng)營養(yǎng)。
[0010] 干眼癥是指任何原因造成的淚液質(zhì)或量異?；騽?dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下 降，并伴有眼部不適和（或）眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。又稱角結(jié)膜干燥癥。常 見之癥狀包括眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風(fēng)、畏光、對 外界刺激很敏感；有時(shí)眼睛太干，基本淚液不足，反而刺激反射性淚液分泌，而造成常常流 淚；較嚴(yán)重者眼睛會(huì)紅腫、充血、角質(zhì)化、角膜上皮破皮而有絲狀物黏附，這種損傷日久則可 造成角結(jié)膜病變，并會(huì)影響視力。
[0011] 淚膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)、黏蛋白、電解質(zhì)和水組成。脂質(zhì)層的成分主要來源于瞼 板腺，瞬目（眨眼）時(shí)，脂質(zhì)被眼瞼壓縮聚集于下方角膜的水液層上，呈水平帶狀分布，瞬 目（眨眼）結(jié)束時(shí)，脂質(zhì)以快于眼瞼癥睜開的速度迅速平鋪于水液層，使水液層不直接暴 露于空氣中，減少了淚液的蒸發(fā)。目前文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致干眼的最常見原因是瞼板腺功能障礙 (Meibomian Gland Dysfunction, MGD) ,MGD可影響淚膜的功能，導(dǎo)致干眼?！窼urv Ophthalm ol. 2007.Tu1-Aur(4) :369-74. The Correlation Between the Tear Film Lipid Layer and Dry Eye Disease, Foulks GN :中華眼科雜志.2012年3月48 (3) : 282-5.淚液脂質(zhì)層異常 與干眼的臨床研究進(jìn)展，肖辛野，劉祖國.]
[0012] 目前干眼癥的治療手段主要包括人工淚液、抑制炎癥、促進(jìn)淚液分泌等，其中人工 淚液是最常用、患者最容易接受的治療方式。市售的人工淚液有Iiposic(美國Bausch- Lomb公司）主要成分為1 %中鏈甘油三酯、0. 2%卡波姆980、山梨醇、氫氧化鈉等，防腐劑為 0.01 %西曲溴銨；Refresh Dry Eye Therapy (前身 Refresh Endura，美國 Allergan 公司） 主要成分為1%聚山梨酯80、1%甘油、卡波姆、蓖麻油、甘露醇、氫氧化鈉等。
[0013] 口干癥是口腔內(nèi)唾液缺乏所引起的一種癥狀。唾液的產(chǎn)生和分泌受全身、局部、外 界和自身各因素的影響。由于唾液分泌減少，患者感到口腔干燥，有異物感、燒灼感，在咀嚼 食物，特別是較干燥的食物時(shí)，不能形成食團(tuán)而影響吞咽。唾液分泌量少，對牙齒和口腔粘 膜的沖刷作用也小，使口腔自潔作用變差。因而，口干癥患者的患齲率較高。多數(shù)口干癥患 者的味覺也受到影響，不能有效地刺激食欲，而且會(huì)影響整個(gè)消化系統(tǒng)的功能。
[0014] 目前口干癥的治療包括病因治療和對癥治療。對因治療在明確病因的情況下是最 有效的，如藥物性口干，通過調(diào)整藥物及其劑量，可緩解口干。對唾液消耗增加而產(chǎn)生的口 干，可通過消除張口呼吸等原因來解決。如果是由于唾液腺實(shí)質(zhì)破壞所引起的口干，如頭頸 部惡性腫瘤放療后、舍格倫綜合征，目前主要通過對癥治療來緩解口干，減少并發(fā)癥。
[0015] 通過以上描述，我們可以看到：這些疾病的共同特點(diǎn)是腔道（耳或鼻）由于感染或 炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腔道黏膜所分泌的液體增加，無法及時(shí)排出，而造成腔道阻塞，進(jìn)而產(chǎn)生耳 塞、鼻塞、疼痛、咳嗽等不適癥狀?；蛘呤怯上鄳?yīng)部位的分泌物（鼻分泌物、淚膜、唾液）減 少或穩(wěn)定性下降所導(dǎo)致的眼干、口干和鼻干、氣喘等不適癥狀。
[0016] 目前，在臨床治療中，多使用抗生素、類固醇激素及手術(shù)治療。但是在這些治療方 法中，除了手術(shù)之外，都不能在短時(shí)間（分鐘一小時(shí)）內(nèi)，迅速緩解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、 咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀。因此，目前亟需一種可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解患者 的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解患者的耳塞、鼻 塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品的液體制劑組合物。
[0018] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案如下：
[0019] 提供一種液體制劑組合物，所述液體制劑組合物為乳濁液，所述液體制劑組合 物包括溶劑以及分布于溶劑中的含有表面活性劑的液滴；所述液滴的體積平均粒徑為 100 μ m以下；所述液體制劑組合物的表面張力小于60mN/m，所述液體制劑組合物的zeta電 位的絕對值為15mV以上。
[0020] 在過去十幾年間，人們曾試圖利用表面活性劑解決中耳炎、鼻炎等問題，然而在 技術(shù)和應(yīng)用方面存在著各種各樣的問題，例如，利用人工合成表面活性劑為組分制備的洗 鼻液產(chǎn)品，雖然可以幫助患者清除鼻腔黏液，降低鼻塞癥狀，但是產(chǎn)品所含組分的毒副作用 造成患者的嗅覺喪失，后果嚴(yán)重；Jang等研究報(bào)道了霧化的肺表面活性劑在豚鼠中耳炎模 型的作用，[Efficacy of transnasal nebulized surfactant on experimental otitis media with effusion in guinea pig. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010.Tan ： 74 (I) : 71-4]，但霧化裝置復(fù)雜，使用不便。Chandrasekhar等報(bào)道了表面活性劑氣霧劑 用于中耳炎治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[Otitis media:treatment with intranasal aerosolized surfactant. Laryngoscope. 2004Mar ; 114 (3) :472-85.]，然而這種制劑不但需要使用拋射 劑，而且活性組分是以固態(tài)形式存在，為達(dá)到療效，必須先在目標(biāo)部位濕潤附著，因此增加 起效時(shí)間，同時(shí)拋射劑對已經(jīng)有局部炎癥反應(yīng)的鼻腔可能造成刺激和傷害。此外，文中描述 的氣霧劑產(chǎn)品需要特殊壓力罐裝生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)成本昂貴，使用不便。
[0021] 當(dāng)本發(fā)明提供的液體制劑組合物施用于咽鼓管粘膜處時(shí)，表面活性劑與中耳積液 表面接觸。由于液體制劑組合物的表面張力（小于60mN/m)較低，可快速降低咽鼓管粘膜處 滲出液的表面張力，使咽鼓管更容易打開，同時(shí)，液體制劑組合物付著在腔道黏膜上，產(chǎn)生 潤滑作用，因此中耳積液