用于生產(chǎn)抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于生產(chǎn)抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗 生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末
[0001] 本發(fā)明的目的包括生產(chǎn)抗生素骨水泥粉末的方法和通過(guò)所述方法生產(chǎn)的抗生素 骨水泥粉末。
[0002] 關(guān)節(jié)假體（Articular endoprostheses)廣泛地且非常成功地用于廣泛的關(guān)節(jié)疾 病中以旨在維持患者活動(dòng)性。不幸地是，小部分患者在關(guān)節(jié)假體處以及在周?chē)墙M織和軟 組織中遭受感染。為了治療這些感染，非常通常進(jìn)行關(guān)節(jié)假體的一期或二期翻修。
[0003] 已證明，含有一種抗生素或兩種或更多種抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥 有利于翻修關(guān)節(jié)假體的永久機(jī)械固定。所述抗生素保護(hù)翻修關(guān)節(jié)假體及周?chē)墙M織和軟組 織（至少剛好在術(shù)后）免受更新微生物定植（renewed microbial colonisation)。除了 醫(yī)生個(gè)性化的抗生素混合物之外，已證明工業(yè)生產(chǎn)的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是有利 的。
[0004] 因此，Heraeus Medical GmbH制造和分銷(xiāo)翻修聚甲基丙稀酸甲酯骨水泥Copal? G+C和Copal? G+V。Copal? G+C含有慶大霉素和克林霉素的組合。Copal? G+V含有慶大 霉素和萬(wàn)古霉素的組合。迄今為止，如果關(guān)節(jié)假體的感染是由耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA， MRSE)引起的，則慶大霉素和萬(wàn)古霉素的組合是特別適合的。
[0005] 然而，葡萄球菌和腸球菌的耐萬(wàn)古霉素菌株也已知多年。預(yù)期這些耐萬(wàn)古霉素細(xì) 菌在不久的將來(lái)作為關(guān)節(jié)相關(guān)的感染的原因?qū)⒊袚?dān)日益重要的作用。因此，開(kāi)發(fā)含有至少 一種具有對(duì)抗耐萬(wàn)古霉素細(xì)菌的活性的抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是有意義 的。此外，越來(lái)越成問(wèn)題的革蘭氏陰性菌作為關(guān)節(jié)相關(guān)的感染的原因也很顯著。這尤其涉 及所謂的ESBL菌株。
[0006] 磷霉素是具有非常廣泛的活性的抗生素?？股亓酌顾兀?2疋35)-3-甲基環(huán)氧 乙基勝酸，CAS 23155-02-4)發(fā)現(xiàn)于 1969 年（D. Hendlin 等人：Phosphonomycin a new antibiotic produced by strains of Streptomyces. Science 96 (1969) 122-123)〇
[0007] 磷霉素抑制細(xì)菌酶MurAOJDP-A乙酰葡糖胺-烯醇丙酮酸-轉(zhuǎn)移酶）（F. M. Kahan 等人：The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin). Ann N Y Acad Sci 235 (1974) 364-386 ;E. D. Brown 等人：MurA (MurZ)，the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli. J. Bacteriol. 177 (14) (1995) 4194 - 4197)。它催化胞壁質(zhì)生物合成的第一個(gè) 步驟。在該步驟中，將基于磷酸稀醇丙酮酸（PEP)的稀醇丙酮酸（enolpyruvil)部分轉(zhuǎn)移 至UDP-A乙酰葡糖胺的3位羥基。這表示在UDP-A乙酰葡糖胺的3位生成乳酸醚。通過(guò) 磷霉素破壞該步驟而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。
[0008] 磷霉素對(duì)敏感細(xì)菌起殺菌作用。磷霉素有效對(duì)抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌， 包括耐甲氧西林葡萄球菌（W. Graninger 等人：In vitro activity of fosfomycin against methici11 in-susceptible and methici11 in-resistant Staphylococcus aureus. Infection 12 (1984) 293-295)。磷霉素也有效對(duì)抗耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄 球菌（VRS)和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（F. Allerberger，I. Klare :In_vitro activity of fosfomycin against vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemother 43 (1999) 211-217 ；T. Hara 等人：Antimicrobial activity of fosfomycin against beta-lactamase-producing methicilI in-sensitive Staphylococcus aureus and methici11 in-sensitive coagulase-negative staphylococci. Jpn J Antibiot 56 (20013) 142-147)。此外，磷霉素也有效對(duì)抗 ESBL(M. E. Falagas 等人：Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum β-lactamase producing enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 10 (2010) 43-50)〇
[0009] 為了藥用，將磷霉素轉(zhuǎn)化為鹽，其在儲(chǔ)存期間足夠穩(wěn)定并形成具有生理學(xué)上可耐 受的PH值的水溶液。歐洲藥典描述了三種磷霉素鹽。這些是磷霉素鈣鹽一水合物（CAS 26016-98-8)、磷霉素二鈉鹽（CAS 26016-99-9)和氨基丁三醇-磷霉素（CAS78964-85-9)。 [0010] 磷霉素的鹽是格外吸濕性的。它們?cè)谠撨^(guò)程中吸收大氣濕度并潮解。實(shí)驗(yàn)已顯示， 鹽在干燥狀態(tài)下可整合到聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的水泥粉末中。然而，當(dāng)在空氣中儲(chǔ)存 時(shí)，所述水泥粉末也吸收大氣濕度，同時(shí)抗生素顆粒也潮解。這可引起骨水泥粉末結(jié)塊。出 于該原因，磷霉素鹽僅很少適合于抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)。具體而言，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)用于 生產(chǎn)可流動(dòng)的和自由流動(dòng)的含有磷霉素的骨水泥粉末的合適方法。該骨水泥粉末將不含有 結(jié)塊或其他聚集體，且將可作為可流動(dòng)的和自由流動(dòng)的粉末供醫(yī)療應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的目的通過(guò)生產(chǎn)抗生素骨水泥粉末的方法來(lái)滿(mǎn)足，其中，在步驟A)中，將 水含量小于或等于1. 〇重量％的骨水泥基料（base)粉末與氨基丁三醇-磷霉素混合以形 成骨水泥粉末，且在步驟X)中，將骨水泥粉末干燥至水含量小于或等于1.0重量％。本發(fā)明 還涉及根據(jù)該類(lèi)型的方法生產(chǎn)的骨水泥粉末，且其含有骨水泥基料粉末和氨基丁三醇-磷 霉素，其中骨水泥粉末具有小于或等于1. 〇重量％的水含量。
[0013] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，骨水泥基料粉末應(yīng)理解為是粉末形式的有機(jī)或無(wú)機(jī)骨替代原 料。無(wú)機(jī)骨替代原料包括例如磷酸鈣或硫酸鈣，而有機(jī)骨替代材料為聚合物，尤其是丙烯酸 酯聚合物。聚合物可以是均聚物或共聚物。優(yōu)選地，骨水泥基料粉末為粉末形式的甲基丙烯 酸酯的聚合物或共聚物。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯（PMM)、 聚甲基丙烯酸乙酯（PME)、聚甲基丙烯酸丙酯（PMP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、聚（甲基丙烯 酸甲酯-共-丙烯酸甲酯）、聚（苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯）和所述聚合物的至少兩種 的混合物。
[0014] 混入骨水泥粉末的骨水泥基料粉末的量的范圍優(yōu)選為70至99. 5重量％，特別優(yōu)選 為80. 0至94重量％。
[0015] 本發(fā)明是基于以下令人驚訝的觀(guān)察：可使用根據(jù)本發(fā)明的方法以及氨基丁三 醇-磷霉素與通常已知的骨水泥原料（尤其是粉末形式的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥原料） 的組合，生產(chǎn)適于存儲(chǔ)的非結(jié)塊的骨水泥粉末。
[0016] 優(yōu)選地，也將聚合引發(fā)劑混入骨水泥粉末中。聚合引發(fā)劑優(yōu)選為可活化的聚合引 發(fā)劑，例如過(guò)氧化物和巴比妥酸衍生物。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，過(guò)氧化物理解為是指含有至少一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)（-0-0-)的化合物。 過(guò)氧化物優(yōu)選不包含游離酸基團(tuán)。過(guò)氧化物可以是無(wú)機(jī)過(guò)氧化物或有機(jī)過(guò)氧化物，例 如，二烷基過(guò)氧化物或氫過(guò)氧化物。例如，過(guò)氧化物可選自過(guò)氧化二苯甲酰、氫過(guò)氧化枯 烯、1，1，3, 3-四甲基丁基-氫過(guò)氧化物、叔丁基氫過(guò)氧化物、叔戊基氫過(guò)氧化物、二異丙 苯-單-氫過(guò)氧化物和這些物質(zhì)的至少兩種的混合物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，過(guò)氧化物選 自過(guò)氧化二苯甲酰和過(guò)氧化二月桂酰。水含量小于30重量％的水-鈍化-過(guò)氧化二苯甲 酰是特別優(yōu)選的，28重量％是優(yōu)選的。
[0018] 巴比妥酸衍生物是選自1-單取代的巴比妥酸鹽、5-單取代的巴比妥酸鹽、1，5-二 取代的巴比妥酸鹽和1，3, 5-三取代的巴比妥酸鹽的巴比妥酸衍生物。選自1，5-二取代的 巴比妥酸鹽和1，3, 5-三取代的巴比妥酸鹽的巴比妥酸衍生物是優(yōu)選的。關(guān)于巴比妥酸上 的取代基的類(lèi)型沒(méi)有限制。取代基可以是例如脂肪族或芳香族取代基。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí) 施方案，巴比妥酸衍生物選自1-環(huán)己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸 和1，3, 5-三甲基-巴比妥酸。
[0019] 光引發(fā)劑或光引發(fā)劑系統(tǒng)也是可能的。除了可活化的聚合引發(fā)劑之外，也可混入 導(dǎo)電的不透射線(xiàn)劑（radiopaquer)。具有0. 5-500 顆粒尺寸的由鈷、鐵、NdFeB、SmCo、 鈷-鉻鋼、鋯、鉿、鈦、鈦-鋁-硅合金和鈦-鈮合金制成的顆粒在此上下文中是特別合適的。 通過(guò)具有500 Hz至50 kHz范圍內(nèi)的頻率的交變磁場(chǎng)在所述導(dǎo)電的不透射線(xiàn)劑中誘導(dǎo)渦流 是可行的，其引起該不透射線(xiàn)劑加熱。由于熱傳遞，引發(fā)劑也得到加熱并誘導(dǎo)熱解離。
[0020] 優(yōu)選地，混入骨水泥粉末的聚合引發(fā)劑的量在0. 01至10重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選 在0. 2至8重量％的范圍內(nèi)，且甚至更優(yōu)選在0. 5至5重量％的范圍內(nèi)，各自相對(duì)于骨水泥 粉末的總重量。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案，將至少一種不透射線(xiàn)劑混入骨水泥粉末中。不 透射線(xiàn)劑可以是該領(lǐng)域中常見(jiàn)的不透射線(xiàn)劑，優(yōu)選為顆粒形式。合適的不透射線(xiàn)劑可溶于 或不溶于用于自由基聚合的單體。不透射線(xiàn)劑優(yōu)選選自金屬氧化物（例如，氧化鋯）、硫酸 鋇、毒理學(xué)上可接受的重金屬顆粒（例如，鉭）、鐵酸鹽、磁鐵礦（如果適用的話(huà)，也可為超磁 性的磁鐵礦）和生物相容性鈣鹽，諸如碳酸鈣、硫酸鈣。在此上下文中，二氧化鋯、硫酸鋇、 碳酸鈣和硫酸鈣是優(yōu)選的。所述不透射線(xiàn)劑優(yōu)選具有10 rim至500 Mm范圍內(nèi)的平均顆粒 直徑。骨水泥粉末中混入的不透射線(xiàn)劑的濃度，尤其是二氧化鋯濃度優(yōu)選在3至30重量％ 的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在5. 0至20重量％的范圍內(nèi)。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種其他藥物制劑可混入骨水泥粉末 中。至少一種其他藥物制劑可優(yōu)選選自抗生素、消炎劑、類(lèi)固醇、激素、生長(zhǎng)因子、雙膦酸鹽、 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和基因載體。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種藥物制劑為抗生素。優(yōu)選 地，至少一種抗生素選自氨基糖苷類(lèi)抗生素、糖肽類(lèi)抗生素、林可酰胺類(lèi)抗生素、促旋酶抑 制劑、碳青霉烯類(lèi)、環(huán)脂肽類(lèi)、甘氨酰環(huán)素類(lèi)、噁唑烷酮類(lèi)和多肽類(lèi)抗生素，特別優(yōu)選選自氨 基糖苷類(lèi)抗生素、糖肽類(lèi)抗生素、林可霉素類(lèi)（Iincosamine)抗生素、林可酰胺類(lèi)抗生