托匹司他片及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體為涉及一種含有巧匹司他的片劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風是由單鋼尿酸鹽（MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘿嶺代謝奈亂和 (或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風石疾 病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風石形成、痛風石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性 尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。痛風常伴腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型 糖尿病及必血管病等表現(xiàn)。
[0003] 對于痛風的治療，目前臨床主要用藥為別嘿嶺醇，別嘿嶺醇為嘿嶺類似物，影響嘿 嶺及化巧代謝其他酶活性，在治療中，需要重復大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由于用 藥劑量大易致藥物體內(nèi)蓄積可產(chǎn)生嚴重的不良反應。而巧匹司他為非嘿嶺類X0R抑制劑對 氧化型和還原型的X0R均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，且對必 血管系統(tǒng)無不良影響，具有更好的安全性，臨床療效表現(xiàn)顯著較別嘿嶺醇好，可大幅度降低 血尿酸水平，耐受性好且不良反應小，在治療高尿酸血癥及痛風上具有很大的應用前景。
[0004] 巧匹司他原料及片劑，是上海麥步醫(yī)藥科技有限公司自主研究開發(fā)的新產(chǎn)品，是 新型的高選擇性、可逆性黃嘿嶺氧化酶抑制劑，于2013年6月28日在日本批準上市用于痛 風及高尿血酸癥，商品名；T0PIL0RIC，該品種尚未在國內(nèi)上市。
[0005] 中國發(fā)明專利CN201410260589披露了一種穩(wěn)定的巧匹司他片及其制備方法，具 體制備方法為粉末直壓。但其原料藥占制劑比重較大（29%)，已近30%。原料藥幾乎不溶 于水，需粉碎處理W提高溶出，但原料粉碎后流動性差，粒徑小。與其它輔料混合后難W保 證流動性，且因原輔料粒徑差異大，易于在中間體顆粒存放及壓片過程中分層。且粉末直壓 對設備及輔料依賴性高，粉塵大。目前國內(nèi)在此方面的設備輔料還遠未成熟，并不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0006] 巧匹司他幾乎不溶于水，如何提高制劑的溶出度，繼而提高其生物利用度，提高療 效，是一大挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種處方成分少、輔料簡單易得、溶出 完全、質(zhì)量穩(wěn)定的非布司他片劑。
[0008] 針對上述問題，本發(fā)明提供了一種處方組分少、輔料常規(guī)且具合法來源，溶出完 全，質(zhì)量穩(wěn)定的巧匹司他片劑。
[0009] 為此，在本發(fā)明中提供的巧匹司他片劑，按照重量百分比含量包括如下組分：巧 匹司他5%~60%、填充劑10%~80%、崩解劑1 %~30%、粘合劑0. 1 %~5%、潤滑劑 0.2%~5%。本發(fā)明制備的巧匹司他片劑，根據(jù)巧匹司他原料藥的性質(zhì)，通過在合理的比例 范圍內(nèi)采用超級崩解劑，同時減小原料藥的粒徑（微粉化原料藥）W促進難溶性藥物的溶 出，提高其生物利用度。
[0010] 一種制備方便、顆粒流動性及可壓性好，素片外觀光滑、圓整、色澤均一，硬度及脆 碎度均較好，成品穩(wěn)定性良好的含有巧匹司他的制劑及其制備方法。
[0011] 同時，在本發(fā)明中還提供了一種上述巧匹司他片劑的制備方法，包括W下步驟：
[0012] (1)將巧匹司他氣流粉碎，控制其粒徑D90在50 μ m W下；
[0013] (2)將粉碎后的巧匹司他與填充劑、部分崩解劑混合均勻；
[0014] (3)加入粘合劑制軟材，過16~30目篩制粒；
[0015] (4)60°C干燥至顆粒水分為0. 5%~4. 0% ;
[0016] (5)將上述干燥后顆粒過16~30目篩整粒；
[0017] (6)加入潤滑劑及剩余崩解劑，混合均勻；
[0018] (7)旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片。
[0019] 本發(fā)明中，步驟（2)中的崩解劑用量為30%~90%。
[0020] 有益效果：
[0021] 本發(fā)明采用微粉化（氣流粉碎）巧匹司他法，能夠使混合，制粒順利進行，生產(chǎn)效 率高，并得到外觀、硬度、崩解時限、溶出度均較出色，質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
[0022] 本發(fā)明工藝穩(wěn)定可控，可行性高，更加適合巧匹司他片的生產(chǎn)和臨床應用。
【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明實施例1至4的巧匹司他片溶出對比曲線圖；
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做進一步的描述。
[00巧]針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，經(jīng)過大量的處方篩選及工藝考察，本發(fā)明提供了 一種巧匹司他制劑及其制備方法。巧匹司他制劑組成為巧匹司他（重量百分比為25%~ 35%)、填充劑（2種填充劑，重量總百分比為60%~70%)、崩解劑（重量百分比為1%~ 3%)、粘合劑（重量百分比為2%~4%)、潤滑劑（重量百分比為0.25%~1%)。制備方 法為微粉化巧匹司他，與輔料混合后濕法制粒的方法，制備了一種含有巧匹司他的口服固 體制劑。本發(fā)明活性成分的粉末粒度小，顆粒流動性及可壓性好，素片外觀光滑、圓整、色澤 均一，硬度及溶出度均較好，成品穩(wěn)定性良好。本發(fā)明處方工藝穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)， 因此具有高度的可行性，可有效填補該品種在國內(nèi)的市場空白。
[0026] 本發(fā)明通過對巧匹司他制劑進行研究，將巧匹司他粒度控制在一定范圍，可通過 微粉化處理巧匹司他，微粉化的方式可采用氣流粉碎，采用常規(guī)的濕法制粒工藝，可制備出 合格的素片樣品，未有文獻報道將巧匹司他微粉化處理后采用濕法制粒制備巧匹司他片。
[0027] 本發(fā)明通過減小原料藥（巧匹司他）的粒徑，極大地提高了素片的溶出度。本發(fā) 明工藝穩(wěn)定可控，可行性高，更加適合巧匹司他片的生產(chǎn)和臨床應用。
[0028] 下面通過具體的實施例來說明本發(fā)明，在W下的實施例中，未詳細描述的各種過 程與方法是本領域中公知的常規(guī)方法。應該正確理解的是：本發(fā)明的實施例是為了說明本 發(fā)明而做出，而不是對本發(fā)明的限制，所W在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改造也 屬于本發(fā)明的范圍。
[0029] 實施例1 :
[0030] 規(guī)格；20mg
[0031]
[003引具體工藝;將指匹司他氣流粉碎，控制氣壓為0. 3~0. 8MPa，使其粒徑D90小于 50 μ m，將微粉化的巧匹司他按處方量稱取，與處方量的乳糖、微晶纖維素及1/2處方量的 交聯(lián)駿甲基纖維素鋼混合過30目篩于濕法制粒機中，eOOrpm攬拌10分鐘，加入5