Rhodomicranols A在制備治療腎綜合征出血熱藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及化合物Miodomicranols A的新用途，尤其設(shè)及l(fā)ihodomicranols A在制 備治療腎綜合征出血熱藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎綜合征出血熱是由朝鮮出血熱病毒(或稱漢坦病毒）引起，W鼠類為主要傳染源 的自然疫源性疾病;可通過呼吸道、消化道、接觸傳播、母嬰傳播和蟲媒傳播；W發(fā)熱、出血 傾向及腎臟損害為主要臨床特征的急性病毒性傳染病，典型的出血熱一般有發(fā)熱、低血壓、 少尿、多尿及恢復(fù)五期經(jīng)過，如處理不當(dāng)病死率很高；HFRS病毒的傳播幾乎遍及世界各大 洲。在我國已有半個世紀(jì)的流行時，八十年代中期W來，我國本病年發(fā)病數(shù)逾已10萬，已成 為除病毒性肝炎外，危害最大的一種病毒性疾病。
[0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物Rhodomicranols A是一個2013年發(fā)表（Mengke Zhang，et al.,Micranthanone A,a New Diterpene with an Unprecedented Carbon Skeleton 打om lihododen化on micranthum,Organic Letters,2013,15(12) :3094-3097.)的新化合 物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅免疫調(diào)節(jié)(Mengke Zhang，et al.， Micranthanone A,a New Diterpene with an Unprecedented Carbon Skeleton from lihododen化on micranthum,Organic Letters ,2013,15(12): 3094-3097.)，本發(fā)明設(shè)及的 化odomicranols A在制備治療腎綜合征出血熱藥物中的用途屬于首次公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有化odomicranols A研究中未發(fā)現(xiàn)其具有治療腎綜合 征出血熱活性的報道的現(xiàn)狀，提供了化odomicranols A在制備治療腎綜合征出血熱藥物中 的應(yīng)用。
[0005] 所述化合物lihodomicranols A結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007]所述化odomicranols A在治療腎綜合征出血熱藥物中的應(yīng)用，病毒株為國際標(biāo)準(zhǔn) 腎綜合征出血熱病毒76-118株。
[000引一種治療腎綜合征出血熱藥物，由化odomicranols A為活性成分添加輔料制備而 成，制備方法為取5克化合物化odomicranols A,加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000 片。
[0009] 一種治療腎綜合征出血熱藥物，由化odomicranols A為活性成分添加輔料制備而 成，制備方法為取5克化合物化odomicranols A，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。 [0010] 本發(fā)明設(shè)及的化odomicranols A在制備治療腎綜合征出血熱藥物中的用途屬于 首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于治療腎綜合征出血熱活性強(qiáng)，具 備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時用于治療腎綜合征出血熱顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明所設(shè)及化合物I^iodomicranols A的制備方法參見文獻(xiàn)(Men泌e Zhang，et al.,Micranthanone A,a New Diterpene with an Unprecedented Carbon Skeleton 打om lihododen化on micranthum,(Organic Letters,2013,15(12):3094-3097.)
[0012] W下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
[OOU] 實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物加 odomicranols A片劑的制備：
[0014] 取5克化合物化odomicranols A加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0015] 實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物化odomicranols A膠囊劑的制備：
[0016] 取5克化合物化odomicranols A加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0017] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0018] 實(shí)驗(yàn)例1:化odomicranols A抗腎綜合征出血熱病毒的實(shí)驗(yàn)研究
[0019] (一)對腎綜合征出血熱病毒體外抑制實(shí)驗(yàn)
[0020] 1 材料
[0021] (1)病毒株:國際標(biāo)準(zhǔn)腎綜合征出血熱病毒76-118株，由中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究 所保存。實(shí)驗(yàn)用每毫升含100個病毒感染性滴度的病毒(l〇〇TCID50/ml)。
[0022] (2)細(xì)胞:非洲綠猴腎Vero傳代的E6克隆系，139~141代。其中含3%小牛血清維持 液。
[0023] (3)藥物:化odomicrano 1S A，各稀釋度均用維持液配制。實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)立空白對 照。
[0024] 2 方法
[0025] (1)藥物對Vero E6細(xì)胞的毒性作用。將已長成單層的Vero E6細(xì)胞分別W 化odomicranols A在0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.5、10.0ug/ml的藥物濃度處理培 養(yǎng)2周后，觀察細(xì)胞形態(tài)。
[00%] (2)藥物對腎綜合征出血熱病毒侵入細(xì)胞的阻斷作用。W0.2、0.5、1.0、2.0、3.0、 5.Oug/ml的藥物濃度預(yù)處理細(xì)胞12小時后，再W腎綜合征出血熱病毒攻擊，培養(yǎng)2周后用免 疫巧光法檢查。
[0027] (3)對腎綜合征出血熱病毒的直接殺滅作用。^0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.加邑/1111 的藥物濃度和100TCID50/0.1ml的病毒等量混合，作用不同時間后，再將其感染細(xì)胞，用
[00巧]免疫巧光法檢查。
[0029] (4)對腎綜合征出血熱病毒的增殖抑制作用。病毒感染細(xì)胞24小時后，W不同的藥 物濃度加入細(xì)胞培養(yǎng)基，培養(yǎng)2周后用免疫巧光法檢查。
[0030] 3觀察指標(biāo)
[0031] W免疫巧光法檢測細(xì)胞內(nèi)病毒抗原，如果感染細(xì)胞未見巧光陽性，表示病毒已被 殺滅或抑制，同時計算抗病毒指數(shù)。
[00創(chuàng) 4結(jié)果
[0033] (1)10.Oug/ml的藥物濃度組培養(yǎng)5天后細(xì)胞顆粒增多，折光性差，細(xì)胞形態(tài)明顯改 變，部分細(xì)胞脫落，其余各濃度未見藥物對Vero E6細(xì)胞的毒性作用。
[0034] (2)各濃度在不同時間預(yù)先處理的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞與未用藥處理的對照組細(xì)胞均出現(xiàn) 特異性巧光，病毒感染性滴度為105/0.1ml，抗病毒指數(shù)l。表明化odomicranolsA不能阻斷 病毒侵入細(xì)胞。
[00巧](3)3.Oug/ml藥物濃度的化odomicranols A對病毒有直接的滅殺作用，此濃度W 上各組，其感染滴度和對照組比均有顯著差異(P<〇.05)，藥物濃度增加，抗病毒作用增強(qiáng) (見表1)。
[0036] (4)0.加 g/ml藥物濃度的化odomicranols A對病毒增殖有抑制作用，此濃度W上 各組，其感染滴度和對照組比均有顯著差異(P<〇.05)，藥物濃度增加，抗病毒作用增強(qiáng)(見 表2)。
[0037] 表1化odomicranols A對腎綜合征出血熱病毒的直接殺滅作用(X±s)
[00；3 引
[0039] 與對照組比較，卸<0.05。
[0040] 表2化odomicranols A對腎綜合征出血熱病毒增殖的抑制作用(X±s)
[0041]
[0042] 與對照組比較，*p<0.05。
[0043] 總結(jié):化odomicranols A對細(xì)胞的毒性作用低;對腎綜合征出血熱病毒有直接殺 滅作用;對腎綜合征出血熱病毒的增殖有明顯抑制作用，藥物濃度增加，抗病毒效力增加。
【主權(quán)項】
1. R h o d o m i c r a η ο 1 s A在治療腎綜合征出血熱藥物中的應(yīng)用，所述化合物 Rhodomicr,2. 如權(quán)利要求1所述Rhodomicrano 1 s A在治療腎綜合征出血熱藥物中的應(yīng)用，其特征 在于病毒株為國際標(biāo)準(zhǔn)腎綜合征出血熱病毒76-118株。3. -種治療腎綜合征出血熱藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Rhodomicranols A為 活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Rhodomicranols A,加入糊精195克， 混勻，常規(guī)壓片制成1 〇〇〇片。4. 一種治療腎綜合征出血熱藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Rhodomicranols A為 活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Rhodomicranols A，加入淀粉195克， 混勻，裝膠囊制成1000粒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了Rhodomicranols？A在制備治療腎綜合征出血熱藥物中的新用途，外、體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)研究顯示，Rhodomicranols？A對細(xì)胞的毒性作用低、對腎綜合征出血熱病毒有直接殺滅作用并能明顯抑制該病毒的增值；對感染該病毒的地鼠有明顯保護(hù)作用，使其發(fā)病時間推遲、病程延長、死亡率降低。因此Rhodomicranols？A是治療腎綜合征出血熱有效、安全的藥物。
【IPC分類】A61P13/12, A61K31/357, A61P31/14
【公開號】CN105456250
【申請?zhí)枴緾N201510923447
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月12日