用于以還原葉酸治療甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的方法和組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于W還原葉酸治療甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的方法和組合物
[0001 ] 本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2010年7月9日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080040828. X (PCT/US2010/041631)，發(fā)明名稱(chēng)為"用于W還原葉酸治療甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的方法和組 合物'。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2009年7月10日提交的U.S.S.N. 61/270,615和2009年7月13日提交的 臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/270，741的優(yōu)先權(quán)。
[0004] 背景
[000引與葉酸缺乏相關(guān)的發(fā)育問(wèn)題是本領(lǐng)域熟知的。可能胎兒的神經(jīng)管缺陷是與葉酸缺 乏相關(guān)的最常見(jiàn)問(wèn)題。常規(guī)地對(duì)充滿期待的母親安排葉酸用藥方案。另外，授乳母親也補(bǔ)充 葉酸W繼續(xù)向新生兒提供營(yíng)養(yǎng)。在出生前和圍產(chǎn)期期間，葉酸對(duì)于神經(jīng)管由皮組織充分包 圍是必需的。在最近的研究中，已經(jīng)顯示，血漿高半脫氨酸水平增加和紅細(xì)胞葉酸水平減低 的婦女具有產(chǎn)下帶有神經(jīng)管缺陷的后代的更大風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為在妊娠早期（胎盤(pán)發(fā)育之前）期 間，將葉酸輸送至胎兒主要由母親的紅細(xì)胞執(zhí)行。母親紅細(xì)胞中的不充足葉酸水平是缺少 子宮內(nèi)神經(jīng)管閉合進(jìn)程的重大因素。
[0006] 葉酸幫助產(chǎn)生和維持新的細(xì)胞;運(yùn)在經(jīng)歷頻繁細(xì)胞分裂的生長(zhǎng)迅速的細(xì)胞中如在 嬰兒期和妊娠中是極其重要的。需要葉酸W形成DNA和RNA，并且成人和兒童均需要葉酸W 產(chǎn)生正常的血紅細(xì)胞。重要的是，葉酸是用于人體充分健康的日營(yíng)養(yǎng)消耗的部分。
[0007] 葉酸也在降低血漿高半脫氨酸水平方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。血漿中增加量的高半脫氨 酸已經(jīng)與屯、臟病相關(guān)聯(lián)。已經(jīng)顯示葉酸減少急性缺血性發(fā)作期間斑塊巧化；因而減少屯、血 管病的長(zhǎng)期影響。因而，葉酸是屯、血管功能的主要組分。
[0008] 葉酸是食物中天然存在的一種必需的水溶性B族維生素。鑒于運(yùn)些重要的代謝活 動(dòng)，制造了葉酸的幾種膳食衍生物作為補(bǔ)充物。雖然大部分衍生物能夠轉(zhuǎn)化成代謝活性形 式(6S)5-甲基四氨葉酸，然而運(yùn)種轉(zhuǎn)化的酶動(dòng)力學(xué)W及吸收率可能明顯不同，并且正是運(yùn) 些差異在確定性能層級(jí)方面是重要的。
[0009] 葉酸是還原(添加電子)或氧化(移去電子)時(shí)結(jié)構(gòu)上和功能上被改變的一組蝶酷 谷氨酸。在人中，葉酸作為5-甲基四氨葉酸最容易吸收，并且它是葉酸的主要循環(huán)形式。其 他衍生物在空腸和肝臟中水解成活性形式，伴有中間體穩(wěn)定形式(5,10-亞甲基四氨葉酸）。
[0010] 5-甲基四氨葉酸是循環(huán)系統(tǒng)中葉酸的優(yōu)勢(shì)形式，并且是可W跨越血腦屏障的葉酸 類(lèi)型。5-甲基四氨葉酸對(duì)腦發(fā)育和正常精神健康是關(guān)鍵的。
[0011] 內(nèi)分泌系統(tǒng)是腺體系統(tǒng)，每種所述腺體分泌一個(gè)類(lèi)型的激素至血流中W調(diào)節(jié)身 體。內(nèi)分泌系統(tǒng)是如神經(jīng)系統(tǒng)那樣的信息信號(hào)系統(tǒng)。激素調(diào)節(jié)機(jī)體的許多功能，包括情緒、 生長(zhǎng)與發(fā)育、組織功能和代謝。
[0012] 已知甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥和伴隨甲狀腺病使用的藥物在可能懷孕的個(gè)體中W及 此類(lèi)個(gè)體的胎兒或從患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥和/或服用甲狀腺藥物的此類(lèi)個(gè)體接受母乳 的兒童中引起血液學(xué)問(wèn)題。此外，已知運(yùn)些甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥和伴隨甲狀腺病使用的藥 物引起關(guān)于肝臟的不利肝病癥并且對(duì)其他器官產(chǎn)生不利影響。另外，除患有甲狀腺相關(guān)醫(yī) 學(xué)病癥或正在服用甲狀腺病用藥物的那些人之外，還已知環(huán)境條件和環(huán)境污染物影響個(gè)體 W及該個(gè)體的胎兒或由該個(gè)體哺乳的兒童的甲狀腺系統(tǒng)。因而，甲狀腺系統(tǒng)可能受自身身 體內(nèi)部發(fā)展的甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥、受某些藥物、和受環(huán)境影響。
[0013] -般而言，甲狀腺病用藥物治療W解決甲狀腺病并且?guī)Ыo患者甲狀腺機(jī)能正常狀 態(tài)。運(yùn)是醫(yī)學(xué)界和藥學(xué)界的關(guān)注焦點(diǎn)。然而，帶給患者甲狀腺機(jī)能正常狀態(tài)沒(méi)有充分地解決 與低葉酸W及維生素 B12并且尤其與低腦脊髓葉酸相關(guān)的不利病癥。醫(yī)學(xué)界和藥學(xué)界已經(jīng) 不能夠充分地解決由甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥和/或伴隨甲狀腺病使用的藥物引起的其他并發(fā) 癥。例如，抗甲狀腺藥已知引起(a)多種血液病(包括，但不限于巨幼細(xì)胞性貧血、全血細(xì)胞 減少癥、再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、和白細(xì)胞減少 癥）、（b)骨髓抑制、和(C)肝功能障礙。此外，甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥已知引起相似的病癥。例 如，甲狀腺功能減退癥已知引起鐵、葉酸和/或維生素 B12缺乏癥，其中就葉酸或維生素 B12 缺乏癥而言，所述缺乏癥可W引起"大紅細(xì)胞"或"巨幼紅細(xì)胞"血液學(xué)病，在一些情況下，運(yùn) 導(dǎo)致骨髓抑制和肝功能障礙W及其他器官的功能障礙(例如，多腺衰竭綜合征）。
[0014] 甚至，與惡性貧血相關(guān)的自身免疫病如慢性自身免疫甲狀腺炎和化Shimoto甲狀 腺炎可W引起更進(jìn)一步的維生素 B12缺乏，后者將無(wú)法僅通過(guò)甲狀腺激素替代法矯正，而是 還要求特效維生素 Bl巧h充。另外，使臨床局面復(fù)雜的額外情況是（1)可W因鐵和葉酸/維生 素 B12同時(shí)缺乏造成的"掩蔽型巨幼細(xì)胞性貧血"病、（2)缺少在葉酸轉(zhuǎn)化成其生物學(xué)有用形 式的代謝途徑中起關(guān)鍵作用的維生素 B12、和（3)常見(jiàn)的"多態(tài)性"。例如，亞甲基四氨葉酸 (MTHFR)多態(tài)性是極常見(jiàn)的，設(shè)及直至40%的美國(guó)人口。因而，基于是否具有所述多態(tài)性，一 些個(gè)體比其他個(gè)體天然地更易出現(xiàn)腦脊髓葉酸問(wèn)題或補(bǔ)充葉酸和/或維生素 B12問(wèn)題。然 而，即使如前述，甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥和用來(lái)治療甲狀腺病的藥物沒(méi)有用足夠預(yù)防或改善 低腦脊髓葉酸的不利影響的合適葉酸和Bl巧h充方案增進(jìn)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0015] 本發(fā)明總體上屬于用葉酸和維生素 B12治療甲狀腺病的領(lǐng)域。葉酸是適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)所 要求的重要維生素。葉酸在形成DNA和RNA方面是重要的，因而，它在正在生長(zhǎng)或經(jīng)歷頻繁細(xì) 胞分裂的細(xì)胞中是重要的。葉酸缺乏已經(jīng)在兒童W及成人中導(dǎo)致有害和嚴(yán)重的健康問(wèn)題。 因此，葉酸對(duì)于懷孕母親、授乳母親和新生兒是特別重要的。
[0016] 先前未知或至少未充分認(rèn)識(shí)到甲狀腺與血液中的葉酸W及維生素 B12水平之間的 關(guān)系。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退的個(gè)體患有葉酸及維生素 B12缺乏癥;并且從而，他們易發(fā) 生也與低葉酸水平相關(guān)的其他問(wèn)題?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退癥的病癥已經(jīng)導(dǎo)致腦脊髓 液中葉酸缺乏。存在新發(fā)現(xiàn)的病例，該病例設(shè)及治療已經(jīng)還導(dǎo)致腦脊髓液中葉酸缺乏的甲 狀腺功能亢進(jìn)癥。運(yùn)是因?yàn)榉弥荚谥委熂谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥的藥物抑制甲狀腺，并且在一 些情況下抑制甲狀腺至如此程度，即該藥物導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥和腦脊髓液中的葉酸缺 乏。此外，運(yùn)些抗甲狀腺藥可W引起不利的血液學(xué)病和肝病，所述病癥也可W造成葉酸W及 維生素 B12的缺乏，從而導(dǎo)致腦脊髓葉酸缺乏。
[0017] 運(yùn)個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)得到本發(fā)明。已經(jīng)顯示向已患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥或 存在患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體提供葉酸和維生素 B12有益地解決和減輕了與 腦脊髓液中的低葉酸相關(guān)的不利后果。本發(fā)明也滿足了必須服用抗甲狀腺藥或甲狀腺刺激 藥或激素的那些個(gè)體。連同抗甲狀腺藥或甲狀腺刺激藥一起補(bǔ)充葉酸和維生素 B12可W提 供預(yù)防和/或治療葉酸缺乏癥和源自此類(lèi)缺乏癥的相關(guān)問(wèn)題的更好手段。
[0018] 鑒于甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥目前不是醫(yī)學(xué)界和藥學(xué)界關(guān)注焦點(diǎn)的部分，本發(fā)明將幫 助預(yù)防一些個(gè)體的葉酸缺乏癥并且進(jìn)一步幫助診斷其原因。另外，腦脊髓葉酸缺乏領(lǐng)域的 前沿研究人員主要關(guān)注于作為腦脊髓葉酸缺乏的病因的攻擊葉酸受體的抗體或線粒體缺 陷。
[0019] 明確地存在W下需求:獲知甲狀腺功能和腦脊髓液中葉酸缺乏之間的關(guān)系，從而 可W預(yù)防和治療所述的葉酸缺乏。本發(fā)明滿足運(yùn)種需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療人的甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的方法和組合物，所 述甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥源自與葉酸缺乏癥相關(guān)的發(fā)育問(wèn)題。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提 供施用葉酸至患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的人的方法。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供施用 葉酸和維生素 B12至患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的人的方法。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還提 供施用還原葉酸至患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的人的方法。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還提 供施用還原葉酸和維生素 B12至患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的人的方法。又在另一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明還提供施用亞葉酸和維生素 B12至患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的人的方法。并 且，在一些實(shí)施方式中，葉酸和維生素 B12的施用將治療或預(yù)防腦脊髓葉酸缺乏、掩蔽型巨 幼細(xì)胞性貧血、其他的大紅細(xì)胞性貧血(其包括可W是掩蔽型大紅細(xì)胞性貧血的貧血)或肝 功能障礙。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明將包括葉酸和維生素 B12的施用并且將與鐵的施用配 合。其他實(shí)施方式將包括施用k肉堿和/或巧和/或維生素 D，連同施用葉酸和維生素 B12。就 巧和維生素 D而言，運(yùn)些是還解決副甲狀腺激素缺乏癥的優(yōu)選實(shí)施方式。
[0021] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供施用葉酸和維生素 B12至患有甲狀腺功能減退癥 或甲狀腺功能亢進(jìn)癥的人的方法。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了施用葉酸和維生素 B12 至人的方法，所述人已經(jīng)用放射性艦治療、或已經(jīng)接受甲狀腺手術(shù)或甲狀腺相關(guān)手術(shù)、或者 已經(jīng)接受使其甲狀腺大小或活動(dòng)減少的任何程序。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了施 用葉酸和維生素 B12至個(gè)體的方法，所述個(gè)體患有低甲狀腺素血癥或經(jīng)歷甲狀腺功能減退 癥的另一個(gè)短暫時(shí)期。又在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了施用葉酸和維生素 B12至個(gè)體 的方法，所述個(gè)體是患有甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的母親或看護(hù)人的胎兒或哺乳兒童。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了甲狀腺刺激藥、葉酸、和維生素 B12的組合物。該 實(shí)施方式將促進(jìn)預(yù)防和治療患有甲狀腺功能減退癥的人的葉酸缺乏癥。在其他實(shí)施方式 中，該組合物將還包含鐵、和/或心肉堿、和/或巧、和/或維生素 D。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本 發(fā)明提供了抗甲狀腺藥、葉酸、和維生素 B12的組合物。該實(shí)施方式將促進(jìn)預(yù)防和治療因甲 狀腺功能亢進(jìn)癥正在治療的人的葉酸缺乏癥，并且也可W由鐵、和/或心肉堿、和/或巧、和/ 或維生素時(shí)h充。
[0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，用于預(yù)防和治療甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的方法和組合 物將要求5-甲基四氨葉酸或另一種還原葉酸和維生素 B12。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 式中，用于預(yù)防和治療甲狀腺相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥的組合物將要求5-甲基四氨葉酸或另一種還原 葉酸和維生素 B12,連同抗甲狀腺藥或甲狀腺刺激藥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗甲狀 腺藥或甲狀腺刺激藥、葉酸或另一種還原葉酸和維生素 B12的組合物還將包含鐵、和/或心 肉堿、和/或巧、和/或維生素 D。就巧和維生素 D而言，運(yùn)些是還解決副甲狀腺激素缺乏癥的 優(yōu)選實(shí)施方式。
【具體實(shí)施方式】
[0024] I.定義
[0025] 如