延遲釋放型半胱胺珠粒調(diào)配物，以及其制備及使用方法
【專利說(shuō)明】延遲釋放型半脯胺珠粒調(diào)配物，W及其制備及使用方法 相關(guān)申請(qǐng)案之交叉參考
[0001] 本案茲依據(jù)35U.S.C.§119(e)主張2013年6月17日提申之美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第 61/835,965號(hào)的權(quán)益，該申請(qǐng)案之內(nèi)容茲W引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明大體關(guān)于半脫胺及其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽之延遲釋放型調(diào)配物，W及制備 及治療之相關(guān)方法，例如治療脫胺酸病及其他代謝及神經(jīng)變性疾病，包括非酒精性脂肪肝 疾?。∟AFLD)、亨廷頓氏?。℉untingon' S disease)、己金森氏?。≒arkinson' S disease)、 萊特癥候群(Rett Syn化ome)及其他疾病，用作自由基及福射防護(hù)劑，及用作肝保護(hù)劑。更 特定而言，本發(fā)明是關(guān)于包含半脫胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽的腸溶包衣珠粒。
【背景技術(shù)】
[0003] 脫胺酸病為罕見的體染色體隱性疾病，其病因?yàn)榘坊崦摪匪岚l(fā)生溶酶體內(nèi)積聚 于各種組織內(nèi)，包括脾臟、肝臟、淋己結(jié)、腎臟、骨髓及眼。腎病變性脫胺酸病與需要腎臟移 植的腎衰竭有關(guān)。腎病變性脫胺酸病之特定療法為琉基藥劑半脫胺。半脫胺已顯示可降低 胞內(nèi)脫胺酸含量，從而降低兒童之腎衰竭進(jìn)展速率。
[0004] 腸溶包衣半脫胺組合物已有描述，其增強(qiáng)半脫胺至小腸之遞送且使得給藥頻率小 于非腸溶包衣半脫胺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明之一態(tài)樣提供包含多個(gè)半脫胺珠粒的醫(yī)藥劑型，該等珠粒包含含有半脫胺 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受之賦形劑的核屯、顆粒，W及包圍該核屯、的腸溶 膜，其中該等多個(gè)珠粒的特征為粒徑之分布。
[0006] 本發(fā)明之另一態(tài)樣提供包含多個(gè)半脫胺珠粒的醫(yī)藥劑型，該等珠粒包含含有半脫 胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受之賦形劑的核屯、顆粒，W及包圍該核屯、的腸 溶膜，其中該等多個(gè)珠粒的特征為不規(guī)則的珠粒形狀。
[0007] 本發(fā)明之又一個(gè)態(tài)樣提供包含多個(gè)半脫胺珠粒的醫(yī)藥劑型，該等珠粒包含含有半 脫胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受之賦形劑的核屯、顆粒，W及包圍該核屯、的 腸溶膜，其中該等多個(gè)珠粒的特征為腸溶膜厚度之分布。
[0008] 本發(fā)明之另一態(tài)樣提供一種制備醫(yī)藥劑型(包括本文所述的任何實(shí)施例）的方法， 該方法包含用腸溶性聚合物包覆包含半脫胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及賦形劑的核屯、顆 粒W形成腸溶膜。方法可包含在腸溶包衣之前將核屯、顆粒分類，W提供所選的核屯、顆粒粒 徑分布。方法亦可包含將腸溶包衣珠粒分類W提供所選的珠粒粒徑分布。
[0009] 本發(fā)明之又一個(gè)態(tài)樣提供一種治療需要半脫胺之患者的方法，該方法包含向該患 者投與本文所述的劑型，包括本文所述的任何實(shí)施例。
[0010] 本發(fā)明之另一態(tài)樣在本文中提供根據(jù)本發(fā)明的劑型及相關(guān)方法，其中主要活性組 分為脫胺而非半脫胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽。
[0011] 對(duì)于本文所述的組合物及方法，預(yù)期可選特征（包括（但不限于）組分、其組成范 圍、取代基、條件及步驟)可選自本文中提供的各種態(tài)樣、實(shí)施例及實(shí)例。
[0012] 一般熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者根據(jù)W下實(shí)施方式之評(píng)述將顯而易知其他態(tài)樣及優(yōu)勢(shì)。雖然 劑型、制備方法及治療方法的實(shí)施例可呈各種形式，但下文說(shuō)明包括特定實(shí)施例，應(yīng)了解本 發(fā)明為說(shuō)明性的且本發(fā)明不希望限制于本文所述的特定實(shí)施例。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本文描述包含多個(gè)半脫胺珠粒的醫(yī)藥劑型，該等珠粒包含含有半脫胺或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受之鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受之賦形劑的核屯、顆粒W及包圍核屯、顆粒的腸溶膜。多個(gè)珠 粒的特征可為粒徑之分布。多個(gè)珠粒的特征可為不規(guī)則的珠粒形狀。多個(gè)珠粒的特征可為 腸溶膜厚度之分布。本文中亦掲示一種制備劑型的方法，包含用腸溶性聚合物包覆包含半 脫胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及賦形劑的核屯、顆粒W形成腸溶膜。核屯、顆粒視情況可由濕 式造粒方法形成。顆粒在腸溶包衣之前視情況依所要粒徑范圍加 W分類(例如經(jīng)由篩分）， 且在腸溶包衣之后視情況再次分類。本文中亦掲示治療方法，包含向有需要之患者投與該 劑型。
[0014] W粒徑分布為特征的含有半脫胺之腸溶包衣珠粒已顯示可展現(xiàn)有利的藥物動(dòng)力 學(xué)。不希望受任何特定理論束縛，預(yù)期具有核屯、顆粒粒徑分布之多個(gè)腸溶包衣珠粒對(duì)藥物 動(dòng)力學(xué)有影響。
[0015] W不規(guī)則珠粒形狀為特征的含有半脫胺之腸溶包衣珠粒已顯示可展現(xiàn)有利的藥 物動(dòng)力學(xué)。不希望受任何特定理論束縛，預(yù)期具有不規(guī)則珠粒形狀之多個(gè)腸溶包衣珠粒對(duì) 藥物動(dòng)力學(xué)有影響。
[0016] W腸溶膜厚度之分布為特征的含有半脫胺之腸溶包衣珠粒已顯示可展現(xiàn)有利的 藥物動(dòng)力學(xué)。不希望受任何特定理論束縛，預(yù)期具有腸溶膜厚度之分布的多個(gè)腸溶包衣珠 粒對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)有影響。
[0017] 在一個(gè)態(tài)樣中，腸溶膜厚度之分布可依據(jù)W包衣珠粒總重量計(jì)之腸溶膜材料增重 來(lái)陳述。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為W包衣珠?？傊亓坑?jì)至少2%。在另一 個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少3%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少 4%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少5%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之 分布為至少6%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少7%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸 溶膜厚度之分布為至少8%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少9%。在另一個(gè)實(shí) 施例中，腸溶膜厚度之分布為至少10%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少 11 %。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少12%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度 之分布為至少13%。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶膜厚度之分布為至少14%。舉例而言，不同珠 粒之腸溶膜厚度的差異可在W包衣珠?？傊亓坑?jì)+/-1%至7%范圍內(nèi)。腸溶膜厚度之分布 例如可在W包衣珠粒重量計(jì)約2%至約14%范圍內(nèi)，或在約3%至約13%范圍內(nèi)，或在約4% 至約12%范圍內(nèi)，或在約5%至約11 %范圍內(nèi)，或在約6%至約10%范圍內(nèi)，或在約7%至9% 范圍內(nèi)，或在約3%至14%范圍內(nèi)，或在約4%至14%范圍內(nèi)，或在約4%至13%范圍內(nèi)，或在 約4%至約12%范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，與半脫胺之其他劑型相比，劑型口服時(shí)的吸收率 (AUC)有利地增大。不希望受任何特定理論束縛，預(yù)期展現(xiàn)偽延長(zhǎng)釋放曲線的劑型對(duì)吸收率 增大有影響。預(yù)期偽延長(zhǎng)釋放曲線受一或多種因素的影響，包括腸溶膜厚度之分布、珠粒粒 徑之分布，及具有不規(guī)則珠粒形狀的珠粒。舉例而言，在珠粒具有腸溶膜厚度之分布的一個(gè) 實(shí)施例中，預(yù)期對(duì)于包衣相對(duì)較薄之珠粒而言，包衣在觸發(fā)性抑下相對(duì)快速地完全溶解而 釋放半脫胺組合物，而對(duì)于包衣相對(duì)較厚之珠粒而言，包衣完全溶解及釋放半脫胺組合物 的時(shí)間稍微更長(zhǎng)。在另一個(gè)態(tài)樣中，在珠粒具有粒徑分布及/或不規(guī)則珠粒形狀的一個(gè)實(shí)施 例中，預(yù)期珠粒之腸通過(guò)時(shí)間會(huì)因珠粒尺寸及/或形狀而不同，W致達(dá)到腸溶膜溶解性pH之 前的通過(guò)時(shí)間不同，因此導(dǎo)致偽延長(zhǎng)釋放曲線。在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)在膠囊殼內(nèi)或不使用 膠囊殼經(jīng)口投與時(shí)，劑型展現(xiàn)實(shí)質(zhì)上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。
[0018] 劑型得到漸進(jìn)且可預(yù)測(cè)的吸收曲線。在一類實(shí)施例中，由于珠粒個(gè)別地腸溶包衣， 因此就不同給藥方式而言，劑型當(dāng)口服時(shí)有利于Tmax更穩(wěn)定。可預(yù)測(cè)的一致Tmax對(duì)于藉由 使用半脫胺使白血球脫胺酸含量達(dá)成更一致的持續(xù)降低非常有利。舉例而言，腸溶膜厚度 之制程相關(guān)性偏差或?qū)δc溶膜溶解的其他影響將僅影響劑型中之一部分半脫胺且容易引 起上述偽延長(zhǎng)釋放行為。相比之下，包含半脫胺微球體的腸溶包衣膠囊就吸收時(shí)間而言展 現(xiàn)因膠囊而異的顯著變化性。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施例中，劑型展現(xiàn)有利的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，例如根據(jù)儲(chǔ)存之后存在之脫胺 量及/或根據(jù)相關(guān)物質(zhì)之總量所量度。儲(chǔ)存穩(wěn)定性可在典型的周圍條件(例如25°C及40%相 對(duì)濕度）下儲(chǔ)存之后或在加速穩(wěn)定性條件(包括提高之溫度及/或濕度）下儲(chǔ)存之后加 W評(píng) 估。
[0020] 除非另有說(shuō)明，否則預(yù)期該劑型及方法包括包含下文進(jìn)一步描述之一或多個(gè)其他 可選元素、特征及步驟(包括圖式及實(shí)例中所示之彼等物)之任何組合的實(shí)施例。
[0021] 在禁止針對(duì)人體實(shí)施之方法獲得專利的管轄權(quán)中，組合物「投與」人類個(gè)體的含義 應(yīng)局限于規(guī)定人類個(gè)體將藉由任何技術(shù)(例如經(jīng)口、吸入、局部施用、注射、插入等）自投與 的控制物質(zhì)。希望最寬廣的合理解釋與定義可獲專利之標(biāo)的之法律或法規(guī)一致。在不禁止 針對(duì)人體實(shí)施之方法獲得專利的管轄權(quán)中，組合物之「投與」包括針對(duì)人體實(shí)施之方法與上 述活動(dòng)。
[0022] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)「包含」指示除指定物之外，亦可能包含其他藥劑、元素、步驟或 特征。
[0023] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)Wt. %為重量百分比，其W例如核屯、顆?；蚰c溶膜或總珠粒之總 重量計(jì)，如上下文中所述。除非另有說(shuō)明，否則Wt. %意欲描述W干重計(jì)的重量百分比（例如 對(duì)于干燥之后的核屯、顆粒）。
[0024] 本文所列之所有范圍包括范圍之所有可能子集及此等子集范圍之任何組合。除非 另有說(shuō)明，否則默認(rèn)范圍包括所述端點(diǎn)。在提供數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)了解本發(fā)明包涵該范 圍之上限與下限之間的各居中值及該所述范圍內(nèi)之任何其他所述值或居中值。此等較小范 圍之上限及下限可獨(dú)立地包括于較小范圍內(nèi)，且亦包涵于本發(fā)明內(nèi)，此W所述范圍之任何 特定排除之限值為條件。在所述范圍包括限值之一或兩者的情況下，亦涵蓋排除彼等所含 限值之任一者或兩者的范圍作為本發(fā)明之一部分。
[0025] 除非另有明確陳述，否則本文中所有提及半脫胺之處均意欲包涵其醫(yī)藥學(xué)上可接 受之鹽，且對(duì)于本文中提及半脫胺之每一處，特別涵蓋半脫胺酒石酸氨鹽作為一實(shí)施例。如 上文
【發(fā)明內(nèi)容】
中所述，本文所述之劑型及方法之實(shí)施例可使用脫胺(而非半脫胺)或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受之鹽作為主要活性組分。
[0026] 除非另有明確陳述，否則本文中提及一珠粒及其特性意欲解釋為同等適用于許多 珠粒(例如多個(gè)此等珠粒）。同樣，除非另有明確陳述，否則本文中提及一核屯、顆粒及其特性 意欲解釋為同等適用于許多核屯、顆粒(例如多個(gè)此等核屯、顆粒）。
[0027] 如上文所述，涵蓋包含多個(gè)半脫胺珠粒的醫(yī)藥劑型，該等珠粒包含含有半脫胺或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受之賦形劑的核屯、顆粒W及包圍該核屯、顆粒的腸 溶膜，其中多個(gè)珠粒的特征為粒徑之分布。
[002引在一個(gè)實(shí)施例中，珠粒之粒徑在約0.7mm至約2.5mm范圍內(nèi)，或在約0.7mm至約 2.8mm范圍內(nèi)，或在約0.8mm至約1.7mm范圍內(nèi)。舉例而言，目標(biāo)珠粒尺寸可為至多2.5mm，偏 差不超過(guò)此尺寸的10%，最大尺寸為2.8mm。
[0029] 當(dāng)珠粒之粒徑變得太小時(shí)，半脫胺含量之變化性增強(qiáng)。當(dāng)粒徑變得太大時(shí)，珠粒太 大而不適用于標(biāo)記成可經(jīng)由散布(例如散布于蘋果醬或其他軟食物上，諸如果凍)投與及不 巧嚼而吞咽或經(jīng)由經(jīng)腸飼管投與的藥品。又，當(dāng)粒徑增大時(shí)，發(fā)現(xiàn)較大顆粒比較小顆粒得到 更多的包衣，與使用較小顆粒相比，導(dǎo)致相對(duì)分析降低。為了補(bǔ)償，需要相對(duì)更多的此等珠 粒W便滿足每個(gè)膠囊的標(biāo)簽強(qiáng)度，然而由于諸如半脫胺酒石酸氨鹽之鹽已具有高分子量， 因此為了滿足每個(gè)膠囊標(biāo)簽強(qiáng)度而W足夠大顆粒填充膠囊殼變得困難或不可能(例如填充 0號(hào)膠囊直至75mg半脫胺游離堿之強(qiáng)度）。因此，在一類實(shí)施例中，珠粒粒徑為至多1.7mm。
[0030] 在本發(fā)明之各種非排他性實(shí)施例中，珠粒粒徑之分布可W多種方式表征。
[0031 ] 在一個(gè)實(shí)施例中，珠粒的特征可為5wt%或小于5wt%珠粒保留于#12網(wǎng)目 (1.68mm)篩上且IOwt%或小于IOwt%通過(guò)#20網(wǎng)目（0.84mm)篩。在另一個(gè)實(shí)施例中，至少 SOwt %珠粒具有約850皿至約1180皿范圍內(nèi)之粒徑，例如藉由篩分所確定。
[0032] 珠粒尺寸分布可經(jīng)由分析性篩分、藉由級(jí)配測(cè)試來(lái)表征。因此，在另一個(gè)實(shí)施例 中，珠粒尺寸分布的特征為0 %珠粒保留于1700m篩上且小于5wt %珠粒保留于1400WI1篩上。 視情況，小于30wt %珠粒保留于1180皿篩上。視情況，小于70wt %珠粒保留于1000皿篩上。 視情況，小于20wt %珠粒保留于850皿篩上。視情況，至少15wt %珠粒保留于1180皿篩上。視 情況，至少50wt %珠粒保留于1000皿篩上。視情況，至少1 Owt %珠粒保留于850皿篩上。
[0033] 因此，舉例而言，分布特征為0 %珠粒保留于1700WI1篩上且小于5wt %珠粒保留于 1400叫1篩上，且約20wt%至約30wt%珠粒保留于1180叫1篩上且接著約50wt %至約70wt% (或約55