具有毒蕈堿受體拮抗體和β2腎上腺素能受體激動劑兩種活性的2-氨基-1-羥乙基-8-羥基 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及（i)2-氨基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟-2QH)-酬衍生物與（ii)二簇酸或 橫酷亞胺衍生物的藥學上可接受的結晶加成鹽或其藥學上可接受的溶劑化物。本發(fā)明還設 及包含運些鹽的藥物組合物、用其治療與毒葦堿受體括抗體和的腎上腺素能受體激動劑雙 重活性有關的呼吸道疾病的方法，W及用于制備運些鹽的方法和中間體。
【背景技術】
[0002] WO 2013/068552和WO 2013/068554公開了已知具有毒葦堿受體括抗體和的腎上 腺素能受體激動劑雙重活性的化合物。然而，很多運些的化合物無法配制成通過吸入法有 效遞送的干燥粉末，運是一個挑戰(zhàn)。運要求謹慎控制待吸入粉末的顆粒大小且謹慎控制顆 粒大小分布。而且，避免顆粒附聚或聚集非常重要。另外，當制備在運樣的裝置中使用的藥 物組合物和制劑時，非常想要的是得到治療劑的結晶形式，該形式既不吸濕亦不易潮解，并 且具有相當高的烙點從而允許該材料可被微?；珶o明顯的分解或失去結晶度。
[0003] 盡管WO 2013/068552和WO 2013/068554公開的2-氨基-1-?乙基-8-?基哇嘟-2 (IH)-酬衍生物已顯示適當?shù)乃帉W表現(xiàn)，已證實很難得到運樣形式的鹽:結晶的、既不吸濕 亦不易潮解，并且具有相當高的烙點W使其能被微粉化。
[0004] 目前為止，沒有報道公開于WO 2013/068552和WO 2013/068554的任何化合物的結 晶鹽具有想要的特征。
[000引因此，需要運些化合物中至少一些的穩(wěn)定的、不易潮解的鹽形式，其具有可接受水 平的吸濕性和相對高的烙點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供（i)2-氨基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟-2QH)-酬衍生物與（ii)二簇酸或 橫酷亞胺衍生物的藥學上可接受的結晶加成鹽，或其藥學上可接受的溶劑化物，其中2-氨 基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟酬衍生物是式（I)化合物：
[000引 其中；
[0009] ^Ri、R2和R3獨立地表示氨原子或Ci-2烷基基團，
[0010] 參於表示氨原子、徑基、徑甲基或直鏈或支鏈Ci-4烷基基團，
[00U ] 哺R6獨立地表示嚷吩基、苯基、芐基或C4-跡烷基基團，
[0012 ] 參V和W獨立地選自-N-、-S-和-C (0)-基團，
[001引 ?!!和m獨立地具有從幢4的值。
[0014] 式(I)中的虛線(----)表示該鍵可為單鍵或雙鍵。
[0015] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的鹽和藥學上可接受 的載體。
[0016] 本發(fā)明還提供一種結合物，其包含本發(fā)明的鹽和一種或多種其它治療劑。
[0017] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結合物，用于治療與0 2腎上腺素能受體激動劑和毒葦堿受體括抗體兩種活性有關的病理學病癥或疾病。
[0018] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結合物在制備用于治 療與的腎上腺素能受體激動劑和毒葦堿受體括抗體兩種活性有關的病理學病癥或疾病的 藥物中的用途。
[0019]本發(fā)明還提供治療患與的腎上腺素能受體激動劑和M3毒葦堿受體括抗體兩種活 性有關的病理學病癥或疾病的受試者的方法，其包含給予所述受試者有效量的本發(fā)明的 鹽、本發(fā)明的藥學組合物或本發(fā)明的結合物。
【附圖說明】
[0020]圖 1 示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基)乙酸醋糖精鹽的粉末X-射線衍射(PX畑)圖。
[0021 ]圖2示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基）乙酸醋糖精鹽的Ih-NMR巧OOMHz MeOD-(M)。
[0022] 圖3示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基）乙酸醋糖精鹽的熱重量(TG)分析和差示掃描量熱法(DSC)分析。
[0023] 圖4示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基)乙酸醋富馬酸鹽的粉末X-射線衍射(PX畑)圖。
[0024] 圖5示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的Ih-NMR圖譜(400MHz，(16-DMS0)。
[002引圖6示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的DSC分析。
[0026]圖7示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的TG分析。
【具體實施方式】
[0027] 除非另有說明，在提到本發(fā)明的鹽、組合物和方法時，W下術語具有W下含義。
[0028] 術語"治療有效量"指的是當給藥至需要治療的患者時足W實現(xiàn)有效治療的量。
[0029] 本文中使用的術語"治療"指的是在人患者中治療疾病或醫(yī)學病癥，包括：
[0030] (a)防止疾病或醫(yī)學病癥的發(fā)生，即，患者的預防治療；
[0031] (b)改善疾病或醫(yī)學病癥，即，在患者中引起疾病或醫(yī)學病癥的消退；
[0032] (C)抑制疾病或醫(yī)學病癥，即，在患者中減緩疾病或醫(yī)學病癥的發(fā)展;或
[0033] (d)在患者中減輕疾病或醫(yī)學病癥的癥狀。
[0034] 短語"與的腎上腺素能受體激動劑和M3毒葦堿受體括抗劑兩種活性相關的疾病或 病癥"包括現(xiàn)在已知或將來發(fā)現(xiàn)的與的腎上腺素能受體激動劑和M3毒葦堿受體括抗劑兩種 活性相關的所有疾病狀態(tài)和/或病癥。所述疾病狀態(tài)包括但不限于肺部疾病(如哮喘和慢性 阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫））W及神經(jīng)性障礙和屯、臟病。還已知，的腎上腺素 能受體活性與早產(chǎn)(參見國際專利申請公布號WO 98/09632)、青光眼和某些類型的炎癥(參 見國際專利申請公布號WO 99/30703及專利申請公布號EPl 078 629)有關。
[003引另一方面，M3受體活性與W下疾病有關：胃腸道疾病，如腸易激綜合征（IBS)(參見 例如，US5397800)、胃腸(Gl)潰瘍、疫李性結腸炎（參見例如，US 4556653);泌尿道疾病，如 尿失禁(參見例如，J.Med.Chem.，2005,48,6597-6606)、尿頻；暈動病(motion sickness)及 迷走神經(jīng)引起的竇性屯、動過緩。
[0036] 本發(fā)明的化合物可W W非溶劑化和溶劑化的形式存在。本文使用的術語溶劑化物 描述了包含本發(fā)明化合物和一定量的一個或多個藥學上可接受的溶劑分子的分子復合物。 當所述溶劑為水時，使用術語水合物。溶劑化物形式的實例包括但不限于本發(fā)明化合物與 水、丙酬、二氯甲燒、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞諷(DMSO )、乙酸乙醋、乙酸、乙醇胺或其混合 物的結合。特別預期，在本發(fā)明中，一個溶劑分子可結合一分子的本發(fā)明化合物，如水合物。
[0037] 而且，特別預期，在本發(fā)明中，超過一個的溶劑分子可與一分子的本發(fā)明化合物結 合，如二水合物。另外，特別預期，在本發(fā)明中，少于一個的溶劑分子可與一分子的本發(fā)明化 合物結合，如半水合物。而且，預期本發(fā)明溶劑化物為保持化合物非溶劑化物形式的生物有 效性的本發(fā)明化合物的溶劑化物。
[0038] 本文中所使用的術語Ci-4烷基包括具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈基團。實例包 括甲基、乙基、丙基、下基、異丙基和叔下基基團。
[0039] 本文中所使用的術語Ci-2烷基包括具有1至2個碳原子的基團。實例包括甲基和乙 基基團。
[0040] 本文中所使用的術語C4-C6環(huán)烷基基團包括具有4-6個碳原子的飽和的單環(huán)碳環(huán)基 團。單環(huán)環(huán)烷基基團的實例包括環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團。
[0041] 通常，在式（I)化合物中，Ri、R2和R3獨立地代表氨原子或甲基基團，優(yōu)選地，當R3代 表甲基基團時，Ri和R2都代表氨原子。
[0042] 通常，在式（I)化合物中，V代表-N-或-S-基團，W代表-N-或-C (0)-基團。
[0043] 通常，在式（I)化合物中，n為0或1的值，m為2或3的值。優(yōu)選地，當m為3的值時n為0 的值。
[0044] 優(yōu)選地，在式（I)化合物中，Ri和R2都是氨原子，R3表示甲基基團，V表示-N-或-S-基 團且W表示-N-或-C(O)-基團，n為0的值且m為3的值。
[004引通常，所述二簇酸選自k酒石酸、富馬酸、班巧酸、馬來酸和草酸，優(yōu)選富馬酸。
[0046] 通常，所述橫酷亞胺衍生物選自鄰苯甲酯橫酷亞胺(benzoic SUlfimideK也稱為 糖精(saccharin))、嚷吩并[2,3-(1]異嚷挫-3(2^-酬1，1-二氧化物和異嚷挫-3(2^-酬1， 1 -二氧化物，優(yōu)選鄰苯甲酯橫酷亞胺(糖精）。
[0047] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述二簇酸為富馬酸，且所述橫酷亞胺衍生物是糖精。
[0048] 本發(fā)明具體的獨立的鹽化合物包括：
[0049] 反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-^ 基-2-(8-? 基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨 基}甲基)-lH-l，2,3-苯并S挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩基）乙酸醋 糖精鹽，和反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-徑基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基] 氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩 基）乙酸醋富馬酸鹽