一種恩格列凈固體分散體的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物制劑技術領域，尤其設及恩格列凈藥物組合物及其制備方法，并 由此法獲得恩格列凈口服固體制劑。
【背景技術】
[0002] 2型糖尿病是一種慢性的代謝性疾病，目前世界上糖尿病患者人數已達到1.5億。 危害2型糖尿病患者身體健康的不僅僅是因高血糖所導致的微血管病變和神經病變，還有 更為嚴重的大血管病變。流行病學研究顯示，2型糖尿病患者中有60%-70%的人最終死于 大血管病變（如冠屯、病、中風等）。在美國，由于人們對冠屯、病防治的重視，在非糖尿病人群 中的冠屯、病死亡率已明顯下降，但在糖尿病人群眾冠屯、病的死亡率明顯上升。
[0003] 恩格列凈（empagliflozin)由美國禮來公司和德國勃林格殷格翰公司合作研發(fā)， 是鋼-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制藥，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，對二 甲雙脈耐受性差、靠調節(jié)飲食與鍛煉不能有效控制血糖的成年患者，可單藥治療或與其他 降血糖藥物聯合用藥
[0004] 鋼-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是全新作用機制的降糖藥物，日益受到 關注.運類藥物選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2,減少葡萄糖重吸收 并促進尿糖排泄，進而降低血糖，同時可減重和降壓。
[0005] 恩格列凈于2014年5月獲歐盟批準，于2014年8月獲美國FDA批準。
[0006] 英文名稱:Empaglif Iozin
[0007] 化學名稱為（15)-1，5-脫水-1-(：-[4-氯-3-[[4-[[(35)-四氨-3-巧喃基]氧基]苯 基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。
[000引 分子式：C23也7Cl07
[0009] 分子量:450.91
[0010] 恩格列凈為白色至淺黃色粉末，極微溶于水，難溶于甲醇，微溶于乙醇和乙臘。由 于恩格列凈水溶性差，欲提高其溶解度，通常采用的方法為通過微粉化技術來減小其粒徑。
[0011] 專利CN102387783A公開了一種恩格列凈片劑的制備方法，通過減小原料粒徑的方 法提高原料的溶解度從而達到提高溶出速率的效果。而減小粒徑的方法則需通過微粉化技 術。原料微粉化需要專口的氣流粉碎設備，損耗大，且收率低，導致成本增加，不適合商業(yè)化 生產。
[0012] 研究實驗結果顯示，采用固體分散技術制備恩格列凈藥物組合物，能顯著增加難 溶性藥物的溶解度，且更有效降低了藥物表面的接觸角，提高藥物的潤濕性，從而增加藥物 的溶解度。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明提供了一種恩格列凈藥物組合物及其制備方法。發(fā)明人發(fā)現，該方法成功 解決了恩格列凈的溶出度問題，該組合物溶解度明顯增加，且由此組合物制備的口服固體 制劑具有較短的崩解時限及較快的溶出速率，且溶出速度明顯快于未經此法制備的藥物。
[0014] 本發(fā)明所述的藥物組合物制備方法，是指恩格列凈采用固體分散技術，將恩格列 凈分散于親水載體中，有利于恩格列凈的溶出與吸收，由于載體材料提高了恩格列凈的潤 濕性，保證其高度分散性而促進藥物溶出。常用于增溶作用的載體有水溶性聚合物如PVP、 PEG等，水溶性小分子化合物如薦糖、葡萄糖等，有機酸類物質構祿酸、班巧酸等。
[0015] 固體分散體的常用方法有:烙融法、溶劑法、烙融溶劑法、表面分散法等。
[0016] 本發(fā)明選用聚乙二醇作為水溶性載體，因其烙點低，穩(wěn)定性較好，固化效果好。
[0017] 本發(fā)明采用烙融法制備固體分散體，此法簡單易于實施，無需蒸干大量溶劑。
[0018] 本發(fā)明所述的藥物組合物制備方法，具有較低的生產成本及簡單易行的制備工 乙。
[0019] 本發(fā)明提供的該藥物組合物制備方法包括下列步驟：
[0020] (1)將聚乙二醇置于固體分散體機中，加熱烙融，攬拌下加入恩格列凈至烙融，繼 續(xù)攬拌均勻；
[0021 ] (2)將(1)中烙融混合物傾入盤中，置于冰箱中固化；
[0022] (3)將(2)中固化物真空干燥；
[0023] (4)將(3)中干燥的固化物粉碎、過篩得固體分散體；
[0024] (5)將(4)所得固體分散體加入其它賦形劑，進一步制成膠囊、片劑或顆粒。
[0025] 本發(fā)明中，聚乙二醇作為固體分散體的親水性載體基質，將恩格列凈分散于親水 性載體中，有利于恩格列凈的溶出。
[00%]聚乙二醇烙點為56~63°C，恩格列凈烙點為148~152°C，烙融溫度一般為50~180 °C，優(yōu)選70~160°C，采用固體分散體機進行制備。
[0027]恩格列凈與聚乙二醇共同烙融后，需攬拌均勻將恩格列凈充分分散在聚乙二醇 中，將烙融物趁熱迅速置于冰箱中，驟冷，W使其能較快的固化。得到的固化物需采用真空 干燥，干燥固化物再進行粉碎。因聚乙二醇烙點較低，為避免粉碎中因設備溫度升高導致物 料變軟，可選擇低溫粉碎機，粉碎后的物料粒徑控制在80~100目。
[00%]研究過程顯示，恩格列凈的溶解度會隨著聚乙二醇比例的增加而增加，是因為恩 格列凈在聚乙二醇中分散度增高的原因。
[0029] 根據本發(fā)明，恩格列凈與聚乙二醇的重量比為：1:4~1:10,優(yōu)選1:6~1:9。
[0030] 獲得的恩格列凈組合物，可加入其它賦形劑制備成膠囊、片劑及顆粒等?？蛇x擇的 輔料包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑及潤滑劑等。
[0031] 本發(fā)明所適用的賦形劑包括但不局限于乳糖、預交化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、 憐酸氨巧、山梨醇、玉米淀粉等。
[0032] 本發(fā)明所適用的崩解劑包括但不局限于簇甲基淀粉鋼、徑丙基纖維素、交聯簇甲 基纖維素鋼、交聯聚維酬等。
[0033] 本發(fā)明所適用的粘合劑包括但不局限于徑丙甲纖維素、聚維酬、徑丙基纖維素、共 聚維酬。
[0034] 本發(fā)明所適用的潤滑劑包括但不局限于硬脂酸儀、二氧化娃、硬脂酷富馬酸鋼、氨 化藍麻油等。
[0035] 本發(fā)明所制備的藥物組合物，其還包含一層或多層膜包衣，所述膜包衣增重范圍 在2~4%，且包含成膜劑、潤滑劑、增塑劑、遮光劑及著色劑。
[0036] 本發(fā)明包含任一種上文所述的藥物組合物的藥物劑型。
[0037] 本發(fā)明制備的恩格列凈固體分散體，粉碎成適合的粒徑后，加入其它賦形劑，可采 用粉末直接壓片工藝制成片劑。
[0038] 本發(fā)明制備的恩格列凈固體分散體，粉碎成適合的粒徑后，加入其它賦形劑，可采 用干法制粒工藝制成顆粒，壓制成片劑或顆粒直接灌裝膠囊。
【附圖說明】
[0039] 圖1是實施例樣品與對比實施例溶出曲線的比較。
【具體實施方式】
[0040] W實施例對本發(fā)明做詳細說明，但并不局限于所述實施例。
[0041] 對比實施例1:恩格列凈原料藥未制成固體分散體。
[0042] 實施例1
[0043] 恩格列凈固體分散體制備：
[0044] 分別稱取恩格列凈IOg及聚乙二醇70g，加入到固體分散體機中，溫度設為160°C， 烙融后，取出，迅速放入冰箱固化，真空干燥，粉碎過80目篩即可。
[0045] 實施例2
[0046] 分別稱取恩格列凈IOg及聚乙二醇80g，加入到固體分散體機中，溫度設為170°C， 烙融后，取出，迅速放入冰箱固化，真空干燥，粉碎過80目篩即可。
[0047] 測定溶出度:分別稱取相當于恩格列凈25mg的實施例1~2中制備的藥物組合物及 25mg對比實施例1中的恩格列凈原料藥，于900mlp化.0介質中，獎法，5化pm，分別于10、15、 30、45、60分鐘取樣檢測溶出度。
[004引溶出度結果如下表：
[0050]結果顯示，制成固體分散體的實施例1~2,溶出速度明顯快于對比實施例1的原料 藥組，聚乙二醇比例大的實施例2溶出度高于實施例1。
[0化1]實施例3
[0052]恩格列凈片的制備，處方采用實施例1制備的組合物，處方2使用實施例2制備的組 合物，處方3為未制成固體分散體的原料藥。
[0化3] 處方見下表：

[0055]測定溶出度:分別取處方I~3樣品，于900mlp化.0介質中，獎法，5化pm，分別于10、 15、30、45、60分鐘取樣檢測溶出度。
[0化6] 結果如下：
[0058]結果顯示，制成固體分散體的處方1~2溶出度明顯好于未制成固體分散體的處方 3。
【主權項】
1. 一種恩格列凈固體分散體藥物組合物，其包含恩格列凈及藥學上可接受的載體，其 特征在于，將恩格列凈與聚乙二醇以熔融法制成固體分散體，再與其他藥學上可接受的賦 形劑制成片劑、膠囊、顆粒劑等其他口服固體劑型。2. 根據權利要求1所述的恩格列凈固體分散體組合物的制備方法，其特征在于，所述的 恩格列凈與聚乙二醇的重量比為：1:4~1:10，優(yōu)選1:6~1:9。3. 根據權利要求1所述的恩格列凈固體分散體組合物的制備方法，其特征在于，采用熔 融法制備固體分散體。4. 根據權利要求1所述的恩格列凈固體分散體組合物的制備方法，其特征在于，熔融溫 度為50~180°C，優(yōu)選70~160°C。5. -種恩格列凈口服固體制劑，其特征在于，含有根據權利要求1~4所述的一種制備 方法制得的恩格列凈聚乙二醇組合物。6. 根據權利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的稀釋劑選自乳糖、預交化 淀粉、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、山梨醇、玉米淀粉中的一種或多種。7. 根據權利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的崩解劑選自羧甲基淀粉 鈉、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種。8. 根據權利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的粘合劑劑選自羥丙甲纖維 素、聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮中的一種。9. 根據權利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二 氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的一種或多種。10. 如權利要求1~9任一項所述的口服固體制劑的制備方法，包括下列步驟： 1) 將聚乙二醇置容器中加熱熔融，攪拌下加入恩格列凈至熔融，攪拌均勻； 2) 將1)中熔融混合物傾入盤中，置于冰箱中固化； 3) 將2)中固化物真空干燥； 4) 將3)中干燥的固化物粉碎、過篩； 5) 將4)所得固體分散體加入其它賦形劑，進一步制成膠囊、片劑或顆粒。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種恩格列凈藥物組合物及其制備方法，該方法是將恩格列凈與聚乙二醇以熔融法制成固體分散體，再與其他藥學上可接受的賦形劑混合制成口服固體制劑。由本發(fā)明方法制備的組合物，改善了主藥的溶解性，促進藥物快速崩解，從而提高了由該組合物溶出速率。
【IPC分類】A61K31/7048, A61P31/10, A61K47/34, A61K9/20, A61K9/14
【公開號】CN105496966
【申請?zhí)枴緾N201510955740
【發(fā)明人】劉燕平, 于新新, 代海平, 畢華, 丁繼軍, 鄭麗會
【申請人】北京華禧聯合科技發(fā)展有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月18日