一種含有金不換和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜用復方藥物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于畜禽鮑曼不動桿菌感染治療技術(shù)領域，尤其設及一種含五加科植物金 不換和e-內(nèi)酷胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)為廣泛存在于自然界的一種條件致病 菌，是人類皮膚表面的正常菌群。由于其能很好的耐受較寬泛的溫度和酸堿度，所W能長期 存在于各種物品的表面。鮑曼不動桿菌感染一般為醫(yī)院獲得性感染，臨床分離率僅次于銅 綠假單胞菌的非發(fā)酵菌。它常粘附于護±手上及各種醫(yī)療設備表面，通過人與人的接觸造 成院內(nèi)的交叉?zhèn)鞑?。隨著抗生素的大量使用，鮑曼不動桿菌的耐藥率逐漸升高，在世界各地 多重耐藥菌株(MDR)的陸續(xù)報道，已引起全球?qū)︴U曼不動桿菌的廣泛關(guān)注，尤其國內(nèi)外最近 多篇文獻報道NDM-I耐藥基因多數(shù)從鮑曼不動桿菌中獲得，但雞源分離含有NDM-I鮑曼不動 桿菌卻較少報道。近年來，禽類疾病感染人類的案例頻發(fā)，給養(yǎng)殖業(yè)及人類健康帶來巨大危 害，因此研究禽耐藥鮑曼不動桿菌的防治具有重要的公共衛(wèi)生學意義。鮑曼不動桿菌對常 用藥物產(chǎn)生耐藥性，該菌感染的治療一直是臨床上很大的難題，因為鮑曼不動桿菌極易對 各種消毒劑和抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。一般情況下，鮑曼不動桿菌對抗綠脈桿菌的青霉素類、 第=和第四代頭抱菌素、碳青霉締類、0-內(nèi)酷胺類抗生素復合制劑(替加環(huán)素、多粘菌素、等 藥物敏感。因為近年來抗菌藥物的濫用，鮑曼不動桿菌對W上藥物的耐藥率也在不斷上升， 從2009年"NDM-r耐藥基因出現(xiàn)后，該菌對碳青霉締類的耐藥率也逐漸上升，產(chǎn)生運類基因 的報道也屢見不鮮。
[0003] 鮑曼不動桿菌的耐藥性造成養(yǎng)殖戶用藥成本增加，治療療程延長，畜禽死亡率增 加，給生產(chǎn)帶來較大經(jīng)濟損失，并且增加畜禽藥物殘留風險W及感染人類疾病的風險。因 此，實際生產(chǎn)中亟需一種對鮑曼不動桿菌都能有較好治療作用的藥物，并能縮短治療療程， 減少死亡率，降低經(jīng)濟損失且降低藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，也保障人類的 健康安全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種含有五加科植物金不換和0-內(nèi)酷胺類抗菌 藥的畜禽用復方藥物，它能夠較快地殺死細菌，克服抗菌藥治療由于耐藥性問題造成的療 效差、用量大、殘留高和成本高的缺陷，避免了單純中藥殺菌譜窄、殺菌慢的問題。
[0005] 為解決W上技術(shù)問題，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：一種含有五加科植物金不換和 e-內(nèi)酷胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物，由W下重量份的原料制成:e-內(nèi)酷胺類抗菌藥3-30 份，金不換5-200份。
[0006] 所述的0-內(nèi)酷胺類抗菌藥為阿莫西林、頭抱嚷朽、頭抱曲松鋼、美羅培南、頭抱他 晚或頭抱嚷巧鋼。
[0007] 進一步地，所述的復方藥物由W下重量份的原料制成:阿莫西林3-20份和金不換 40-180份，或頭抱嚷巧鋼3-25份和金不換30-190份。
[0008] 所述的復方藥物制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
[0009] 所述的復方藥物的制備方法為:將金不換粉碎過60目篩，再與粉末狀的抗菌藥混 勻，按常規(guī)方法制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
[0010] 針對目前畜禽鮑曼不動桿菌感染存在的耐藥性問題，發(fā)明人利用中藥五加科植物 金不換與抗菌藥組成復方藥物。研究證明，抗菌藥中加入金不換后，能夠逆轉(zhuǎn)細菌對抗菌藥 的耐藥性，從而提高抗菌藥的治療效果。按常規(guī)方法將該復方藥物制成散劑、片劑、口服液 或顆粒劑，按照〇.l-7g主藥Ag飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂，可大幅降低用藥 成本和藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，同時也確保了食品安全。
【具體實施方式】
[0011] -、五加科植物金不換對抗菌藥的耐藥逆轉(zhuǎn)作用研究
[0012] 抗菌藥本身具有治療鮑曼不動桿菌的效果，但由于產(chǎn)耐藥基因的鮑曼不動桿菌具 有較強的耐藥性，致使抗菌藥在正常的使用劑量情況下并未表現(xiàn)出較好的治療效果。
[0013] 1、金不換與抗菌藥混合后對鮑曼不動桿菌的耐藥抑制試驗
[0014] 在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法，先測定了抗菌藥對產(chǎn)NDM-I耐藥基因的鮑 曼不動桿菌株的最小抑菌濃度和金不換對產(chǎn)NDM-I耐藥基因的鮑曼不動桿菌株的亞抑菌濃 度，然后在培養(yǎng)基中加入亞抑菌濃度的金不換再次使用微量試管二倍稀釋法培養(yǎng)測定抗菌 藥的最小抑菌濃度;利用連續(xù)傳代法在加有同樣亞抑菌濃度金不換和同樣濃度抗菌藥的培 養(yǎng)基中對產(chǎn)NDM-I耐藥基因的鮑曼不動桿菌株進行傳代培養(yǎng)，直至觀測到的抗菌藥最小抑 菌濃度與傳代前相比變小4倍W上，即可判斷為金不換對抗菌藥具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。試驗結(jié) 果統(tǒng)計如表1所示：
[0015] 表1亞抑菌濃度(0.5g/mL)金不換傳代引起產(chǎn)NDM-I耐藥基因的鮑曼不動桿菌株 西藥MIC的變化(iig/mL)。
[0017]由上表可知，抗菌藥對耐藥大腸桿菌的最小抑菌濃度均減小4倍W上，即可判斷是 金不換對產(chǎn)NDM-I耐藥基因的鮑曼不動桿菌株具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。
[0018] 二、本發(fā)明復方藥物的應用實例
[0019] 按照表2配方和W下方法制備實施例1-實施例4:將金不換粉碎過60目篩后，作為 基礎原料，再與粉末狀的抗菌藥按重量份比例放入混合器中混勻，按常規(guī)方法，將復方藥物 制備成制劑廣品。
[0020] 表2實施例1-8的配方及制備劑型
[0022] 發(fā)明人將上述實施例獲得復方藥物產(chǎn)品進行了如下實驗：
[0023] 1、實施例1-4所得的復方藥物產(chǎn)品對雞鮑曼不動桿菌疾病的療效實驗
[0024] 取30日齡仔豬56只，分為8組，每組7只。其中治療組6組，陰性對照組、陽性對照組 各1組。經(jīng)過預試確定鮑曼不動桿菌的攻毒劑量后，分別對治療組6組和陽性對照組進行攻 毒，致其發(fā)病。
[0025] 臨床癥狀:發(fā)病豬開始出現(xiàn)癥狀時，精神沉郁、呆立、食欲下降，皮膚松弛、蒼白，被 毛粗糖、出現(xiàn)拉稀癥狀，此時立即給藥治療。
[0026] 實驗室診斷：取陽性對照組病豬的糞便，通過含藥平板分離耐藥細菌。通過培養(yǎng)， 生化實驗鑒別，判斷感染為鮑曼不動桿菌疾病，PCR擴增，證明產(chǎn)有NDM-I型的耐藥基因。
[0027] 試驗用藥方案:將發(fā)病豬群分成6組(治療組)給藥，第一組用實施例1按照7g/kg飼 料的添加量給藥，第二組用實施例2按照2g/kg飼料的添加量給藥，第S組用實施例3按照 0.8g/kg飼料的添加量給藥，第四組用實施例4按照2g/kg飼料的添加量給藥;第五組用阿莫 西林粉劑按照〇.2g/kg飼料的添加量給藥，第六組用金不換粗散劑按照7g/kg飼料的添加量 給藥;W上六組用藥方案均持續(xù)使用5天，第7、8組除不使用藥物外，其他都與前6組一樣。
[0028] 效果反饋：與陽性對照組相比，第一組至第四組的豬群用藥后，病豬采食量上升， 不再出現(xiàn)拉稀癥狀，繼續(xù)使用3天，基本痊愈;第五組的豬群用藥2天后，多數(shù)仍不健康，仍有 個別豬拉稀，繼續(xù)使用3天，現(xiàn)象仍沒有得到有效控制;第六組的豬群用藥2天后，沒有太大 的明顯改觀，繼續(xù)使用3天，現(xiàn)象仍沒有得到有效控制?？梢姡薪鸩粨Q的復方藥物療效優(yōu) 于單方。
【主權(quán)項】
1. 一種含有五加科植物金不換和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物，其特征在于， 由以下重量份的原料制成:β-內(nèi)酰胺類抗菌藥3-30份，金不換5-200份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有五加科植物金不換和β_內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥 物，其特征在于，所述的內(nèi)酰胺類抗菌藥為阿莫西林、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、美羅培南、 頭孢他啶或頭孢噻呋鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有五加科植物金不換和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥 物，其特征在于，所述的復方藥物由以下重量份的原料制成：阿莫西林3-20份和金不換40-180份;或頭孢噻呋鈉3-25份和金不換30-190份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的含有五加科植物金不換和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜 禽用復方藥物，其特征在于，所述的復方藥物制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有金不換和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的畜用復方藥物，由以下重量份的原料制成：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥3-30份，金不換5-200份。本發(fā)明在β-內(nèi)酰胺類抗菌藥中加入金不換后，能夠逆轉(zhuǎn)細菌對抗菌藥的耐藥性，從而提高抗菌藥的治療效果。按常規(guī)方法將該復方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑，按照0.1-7g主藥/kg飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂，可大幅降低用藥成本和藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，同時也確保了食品安全。
【IPC分類】A61K31/43, A61P31/04, A61K31/546, A61K36/59, A61K31/407
【公開號】CN105497138
【申請?zhí)枴緾N201510768061
【發(fā)明人】崔澤華, 孫堅, 馬爍娜, 吳沛燕, 司紅彬
【申請人】華南農(nóng)業(yè)大學
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年11月10日