一種溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠的制備方法，屬于凝膠制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]溫敏型凝膠用聚合物具有隨貯藏條件和用藥部位的溫度變化而發(fā)生自溶液向凝膠相轉(zhuǎn)變的特性。溫敏型含藥凝膠具有流動性好、使用方便、滯留時間長、生物利用度高、有良好的控制釋藥性能等優(yōu)點，在藥劑學(xué)中應(yīng)用廣泛，可制成埋值型藥物控制釋放系統(tǒng)，經(jīng)注射注入體內(nèi)免除植入手術(shù)給患者帶來的痛苦，另外，溫敏型凝膠還可轉(zhuǎn)載生物大分子藥物，保持生物大分子的活性，因此，溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)已經(jīng)成為藥劑學(xué)研究中的一個亮點。
[0003]目前大多數(shù)溫敏型凝膠制備采用的泊洛沙姆，其是由親水段聚氧乙烯(PEO)和疏水段聚氧丙烯(PPO)按照ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0的結(jié)構(gòu)形成的，具有較好的生物相容性和較低的毒性。另外，一定濃度的泊洛沙姆還具有反向熱敏膠凝性質(zhì)，即在低溫時為液體，室溫和體溫時轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠狀，溫度降低后，復(fù)又轉(zhuǎn)變?yōu)榭闪鲃右后w狀。目前已經(jīng)被廣泛的用于靜脈乳劑、難溶性藥物的增溶劑、藥物的吸收促進劑和緩控釋材料。然而，泊洛沙姆的包封率和載藥量低，臨界膠束濃度高，穩(wěn)定性低，從而使其的應(yīng)用受到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題:針對目前利用泊洛沙姆制備的凝膠穩(wěn)定性差，藥物的有效利用率低，包封率低的問題，提供了一種主要以新鮮江蘺的為原材料，分別經(jīng)過與三次無菌水在特定條件下，制備成江蘺瓊膠，并將其與乙醇等物質(zhì)混合成江蘺瓊脂乙醇溶液，再在特定條件下，與氯乙酸等物質(zhì)混合，并經(jīng)過濾，濃縮，干燥制得凝膠。本發(fā)明制備的溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠具有載藥能力強，緩釋時間長，具有較強的穩(wěn)定性的特點。
[0005]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案:
(1)選取新鮮江蘺，用清水洗凈并置于陽光下晾干，隨后將其置于55?60°C烘箱中干燥2?3h，制備得干燥江蘺，隨后按固液質(zhì)量比1:10，將干燥江蘺與無菌水?dāng)嚢枞苊洠S后將其密封并置于20?30°C下發(fā)酵處理2?3天；
(2)待發(fā)酵完成后，對其過濾并收集濾渣，用無菌水洗滌3?5次，再按固液質(zhì)量比1:10將其與無菌水?dāng)嚢杌旌?，隨后按無菌水和氫氧化鈉溶液質(zhì)量比1:1，將質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液添加至上述溶液中，攪拌混合10?15min后，在65?70°C下恒溫水浴加熱2?3h;
(3)待水浴加熱完成后，對其減壓抽濾收集濾餅，并用蒸餾水洗滌3?5次，待洗滌完成后，再用0.lmol/L的鹽酸溶液沖洗使其pH至6.5，隨后用去離子水洗滌3?5次后，將其置于燒杯中，按固液質(zhì)量比1:50，將無菌水添加至燒杯中；
(4)待添加完成后，將其密封并置于120?125°C油浴加熱2?3h，待其加熱完成后，使其自然冷卻至20?30°C，并對其再次抽濾，收集濾液和濾渣，按固液質(zhì)量比1:25，將濾渣與無菌水?dāng)嚢杌旌现糜跓?，?20?130°C下繼續(xù)油浴加熱I?2h，待其自然冷卻后過濾并收集濾液，合并兩次濾液并對其真空冷凍干燥6?8h，制備得江蘺瓊膠；
(5)將上述制備的江蘺瓊膠和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1:10，將江蘺瓊膠和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫氧化鈉溶液攪拌混合，隨后在20?25°C下堿化12?14h，待堿化完成后，繼續(xù)添加和氫氧化鈉溶液質(zhì)量相同的無水乙醇，攪拌混合5?8h，制備得江蘺瓊脂乙醇溶液；
(6)按固液質(zhì)量比1:1.5，將氯乙酸和無水乙醇攪拌混合并使其完全溶解，再按質(zhì)量比1:4，將上述混合液按2mL/min的速度滴加至上述制備的江蘺瓊脂乙醇溶液中，在20?30°C下反應(yīng)2?4h后，升溫加熱至66?70°C反應(yīng)2?3h，待反應(yīng)完成后，靜置冷卻并用去咼子水稀釋pH至7.0，隨后減壓過濾，用無水乙醇洗滌3?5次后，將其置于40?45°C下真空冷凍干燥6?Sh，制備得改性江蘺瓊脂；
(7)取上述制備的10?15g改性江蘺瓊脂，將其添加至450?500mL的0.lmol/L的鹽酸溶液中，攪拌混合使其完全溶解，隨后用G3漏斗進行過濾，收集瓊脂濾液，隨后按質(zhì)量比1:10，將上述制備的改性江蘺瓊脂溶解至蒸餾水中，制備得改性瓊脂液，再按改性瓊脂液與瓊脂濾液質(zhì)量比1:10，將改性瓊脂液緩慢滴加至濾液中，隨后緩慢攪拌并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至原有體積的1/5，再將其置于50?70°C下干燥2?3h，即可制備得一種溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠。
[0006]本發(fā)明的應(yīng)用:將上述制備的溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠多用于局部注射給藥，可在體溫下形成凝膠，能夠緩慢釋放藥物，釋放藥物時間可延長10?12h;或者將上述制備的溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠作為眼部給藥，可以有效緩減眼部疲勞。
[0007]本發(fā)明的有益效果是:
(1)具有載藥能力強，緩釋時間長，具有較強的穩(wěn)定性的特點；
(2)藥物利用率高，提高了10?15%;
(3)制備步驟簡單，成本低。
【具體實施方式】
[0008]首先選取新鮮江蘺，用清水洗凈并置于陽光下晾干，隨后將其置于55?60°C烘箱中干燥2?3h，制備得干燥江蘺，隨后按固液質(zhì)量比1:10，將干燥江蘺與無菌水?dāng)嚢枞苊?，隨后將其密封并置于20?30°C下發(fā)酵處理2?3天;待發(fā)酵完成后，對其過濾并收集濾渣，用無菌水洗滌3?5次，再按固液質(zhì)量比1:10將其與無菌水?dāng)嚢杌旌?，隨后按無菌水和氫氧化鈉溶液質(zhì)量比1:1，將質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液添加至上述溶液中，攪拌混合10?15min后，在65?70°C下恒溫水浴加熱2?3h ；待水浴加熱完成后，對其減壓抽濾收集濾餅，并用蒸餾水洗滌3?5次，待洗滌完成后，再用0.lmol/L的鹽酸溶液沖洗使其pH至6.5，隨后用去離子水洗滌3?5次后，將其置于燒杯中，按固液質(zhì)量比1:50，將無菌水添加至燒杯中；待添加完成后，將其密封并置于120?125°C油浴加熱2?3h，待其加熱完成后，使其自然冷卻至20?30°C，并對其再次抽濾，收集濾液和濾渣，按固液質(zhì)量比1: 25，將濾渣與無菌水?dāng)嚢杌旌现糜跓?，?20?130°C下繼續(xù)油浴加熱I?2h，待其自然冷卻后過濾并收集濾液，合并兩次濾液并對其真空冷凍干燥6?Sh，制備得江蘺瓊膠;再將上述制備的江蘺瓊膠和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1:10，將江蘺瓊膠和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫氧化鈉溶液攪拌混合，隨后在20?25°C下堿化12?14h，待堿化完成后，繼續(xù)添加和氫氧化鈉溶液質(zhì)量相同的無水乙醇，攪拌混合5?8h，制備得江蘺瓊脂乙醇溶液;按固液質(zhì)量比1:1.5，將氯乙酸和無水乙醇攪拌混合并使其完全溶解，再按質(zhì)量比1:4，將上述混合液按2mL/min的速度滴加至上述制備的江蘺瓊脂乙醇溶液中，在20?30°C下反應(yīng)2?4h后，升溫加熱至66?70°C反應(yīng)2?3h，待反應(yīng)完成后，靜置冷卻并用去離子水稀釋PH至7.0，隨后減壓過濾，用無水乙醇洗滌3?5次后，將其置于40?45°C下真空冷凍干燥6?8h，制備得改性江蘺瓊脂；取上述制備的10?15g改性江蘺瓊脂，將其添加至450?500mL的0.lmol/L的鹽酸溶液中，攪拌混合使其完全溶解，隨后用G3漏斗進行過濾，收集瓊脂濾液，隨后按質(zhì)量比1:10，將上述制備的改性江蘺瓊脂溶解至蒸餾水中，制備得改性瓊脂液，再按改性瓊脂液與瓊脂濾液質(zhì)量比1:10，將改性瓊脂液緩慢滴加至濾液中，隨后緩慢攪拌并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至原有體積的1/5，再將其置于50?70°C下干燥2?3h，即可制備得一種溫敏型江蘺瓊脂配合物凝膠。
[0009]實例I首先選取新鮮江蘺，用清水洗凈并置于陽光下晾干，隨后將其置于60°C烘箱中干燥3h，制備得干燥江蘺，隨后按固液質(zhì)量比1:10，將干燥江蘺與無菌水?dāng)嚢枞苊洠S后將其密封并置于30°C下發(fā)酵處理3天;待發(fā)酵完成后，對其過濾并收集濾渣，用無菌水洗滌5次，再按固液質(zhì)量比1:10將其與無菌水?dāng)嚢杌旌?，隨后按無菌水和氫氧化鈉溶液質(zhì)量比1:1，將質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液添加至上述溶液中，攪拌混合15min后，在70°C下恒溫水浴加熱3h ；待水浴加熱完成后，對其減壓抽濾收集濾餅，并用蒸餾水洗滌5次，待洗滌完成后，再用0.lmol/L的鹽酸溶液沖洗使其pH至6.5，隨后用去離子水洗滌5次后，將其置于燒杯中，按固液質(zhì)量比1:50，將無菌水添加至燒杯中；待添加完成后，將其密封并置于125°C油浴加熱3h，待其加熱完成后，使其自然冷卻至30°C，并對其再次抽濾，收集濾液和濾渣，按固液質(zhì)量比1:25，將濾渣與無菌水?dāng)嚢杌旌现糜跓?，?30°C下繼續(xù)油浴加熱2h，待其自然冷卻后過濾并收集濾液，合并兩次濾液并對其真空冷凍干燥Sh，制備得江蘺瓊膠;再將上述制備的江蘺瓊膠和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1:10，將江蘺瓊膠和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫氧化鈉溶液攪拌混合，隨后在25°C下堿化14h，待堿化完成后，繼續(xù)添加和氫氧化鈉溶液質(zhì)量相同的無水乙醇，攪拌混合8h，制備得江蘺瓊脂乙醇溶液;按固液質(zhì)量比1:1.5，將氯乙酸和無水乙醇攪拌混合并使其完全溶解，再按質(zhì)量比1:4，將上述混合液按2mL/min的速度滴加至上述制備的江蘺瓊脂乙醇溶液中，在30°C下反應(yīng)4h后，升溫加熱至70°C反應(yīng)3h，待反應(yīng)完成后，靜