硬組織再生用耐沖洗耐流失組合物及其使用方法和器械套裝的制作方法
【專利說(shuō)明】硬組織再生用耐沖洗耐流失組合物及其使用方法和器械套 裝
[000。 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本發(fā)明是2014年6月26日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)14/369, 119的部分延續(xù)申請(qǐng)，其 為2013年12月17日提交的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2013/075741的§371國(guó)家階段，其根據(jù)35U. S. C. § 119(e)要求2012年12月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/738, 585和2013年3 月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/787,827的申請(qǐng)日的權(quán)利，在此通過(guò)引用將其全部引 入。
【背景技術(shù)】
[0003] 骨是具有高強(qiáng)度、剛性和適應(yīng)變化的負(fù)荷的能力等獨(dú)特性質(zhì)的膠原、細(xì)胞、徑基憐 灰石巧晶體W及少量其它蛋白質(zhì)有機(jī)分子的復(fù)合物。當(dāng)骨損傷發(fā)生時(shí)，有必要填補(bǔ)骨當(dāng)中 的空隙（voids)或間隙（gap),并且促進(jìn)骨組織的修復(fù)和再生?，F(xiàn)今有很多骨缺損修復(fù)和 再生用的材料。例如，一種對(duì)促進(jìn)此類修復(fù)和再生有用的材料是生物活性玻璃化ioactive glass, BG)。
[0004] 生物活性玻璃最初是由L. Hench在1969年開發(fā)的。此外，生物活性玻璃開發(fā)為 骨置換材料，并有研究顯示生物活性玻璃可誘導(dǎo)或輔助骨發(fā)生化ench等人，J. Biomed. Mater. Res. 5:117-141(1971))。生物活性玻璃可與骨形成強(qiáng)且穩(wěn)定的結(jié)合（Piotrowski等 人，J. Biomed. Mater. Res. 9:47-61(1975))。進(jìn)一步，從體外和體內(nèi)模型的研究，不認(rèn)為生物 活性玻璃對(duì)骨或軟組織有毒性（Wilson等人，J. Biomed. Mater. Res. 805-817 (1981))。示例 性的生物活性玻璃包括45S5、45S5B1、58S和S70C30。最初的生物活性玻璃45S5是烙融法 制備的。也可用溶膠-凝膠法生產(chǎn)和制備玻璃，其玻璃材料具有包括使得表面積和生物活 性增加的納米孔。
[0005] 使用生物活性玻璃或其它（液體、糊劑和固體形式的）材料來(lái)填補(bǔ)骨中的空隙或 間隙有缺點(diǎn)。液體或糊劑可能不會(huì)保持在骨的空隙或間隙的部位。固體可能難W填充（即， 施涂），可能不與骨中的空隙或間隙良好吻合。
[0006] 運(yùn)些缺點(diǎn)可通過(guò)將材料添加至骨修復(fù)組合物中，使得組合物變得耐沖洗耐流失來(lái) 減少和/或消除。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 某些實(shí)施方案設(shè)及包含生物相容性骨修復(fù)材料W及至少一種非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌 段共聚物（即，聚氧化物（如，聚氧乙締等）嵌段共聚物）和除了該非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段 共聚物W外的至少一種非離子表面活性劑的混合物的耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物。除了 非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段共聚物W外的非離子表面活性劑或類似材料選自由脂肪醇（例如 硬脂醇）、烷氧基化醇（例如Ecosurf LF 45)、烷氧基化烷基酪（例如化iton X-100)、 烷氧基化脂肪酷胺（例如聚乙氧基化牛油脂肪胺）、烷氧基化脂肪醋（例如PEG 400單 硬脂酸醋）、烷氧基化脂肪酸（例如聚乙二醇月桂基酸度rij L23))、烷氧基化脫水山梨 醇醋（例如Span85(脫水山梨醇=油酸醋））、烷氧基化脫水山梨醇醋（例如聚山梨醇醋 任olySorbate) 20和聚山梨醇醋80,也稱為Tween 20和Tween 80)、脂肪酸醋或多元醇醋 (例如單硬脂酸甘油醋、PEG挪油甘油S醋）、聚亞烷基二醇（例如陽(yáng)G400和陽(yáng)G 600)組 成的組。組合物中至少一種表面活性劑具有高于室溫、并且更加優(yōu)選高于體溫的烙點(diǎn)。骨 修復(fù)材料可W是任意數(shù)目的輔助骨修復(fù)和生成的材料。此類材料至少包括生物活性玻璃、 雙峰粒度分布化imodal size distribution)的球形生物活性玻璃W及憐酸S巧，例如娃 酸鹽化的憐酸=巧。
[0008] 進(jìn)一步的實(shí)施方案設(shè)及包括含有至少一種泊洛沙姆（poloxamer)和至少一種其 它表面活性劑的涂層的生物活性玻璃顆粒，W及包括此類由泊洛沙姆和其它表面活性劑涂 覆的生物活性玻璃顆粒的膏劑（putty)或糊劑。
[0009] 進(jìn)一步的實(shí)施方案還設(shè)及使用包含生物相容性骨修復(fù)材料W及至少一種泊洛沙 姆和至少一種除了非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段共聚物W外的表面活性劑的混合物的組合物來(lái)處 理具有間隙和/或缺損的骨的方法。除了非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段共聚物W外的非離子表面活 性劑或類似材料選自由脂肪醇（例如硬脂醇）、烷氧基化醇（例如Ecosurf LF 45)、烷氧基 化烷基酪（例如Triton X-100)、烷氧基化脂肪酷胺（例如聚乙氧基化牛油脂肪胺）、燒氧 基化脂肪醋（例如PEG400單硬脂酸醋）、烷氧基化脂肪酸（例如聚乙二醇月桂基酸度rij L23))、烷氧基化脫水山梨醇醋（例如Span 85(脫水山梨醇=油酸醋））、烷氧基化脫水山梨 醇醋（例如聚山梨醇醋20和聚山梨醇醋80,也稱為Tween 20和Tween 80)、脂肪醇、脂肪 酸、脂肪酸醋或多元醇醋（例如單硬脂酸甘油醋、PEG挪油甘油S醋）、聚亞烷基二醇（例如 陽(yáng)G 400和陽(yáng)G 600)組成的組。組合物中至少一種表面活性劑具有高于室溫、并且更加優(yōu) 選高于體溫的烙點(diǎn)。
[0010] 其它實(shí)施方案設(shè)及包含生物相容性骨修復(fù)材料、W及至少兩種非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌 段共聚物的混合物的耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物。此骨修復(fù)材料可W是任意數(shù)目的輔助骨 修復(fù)和生成的材料。此類材料至少包括生物活性玻璃、雙峰粒度分布的球形生物活性玻璃 W及憐酸=巧，例如娃酸鹽化的憐酸=巧。
[0011] 進(jìn)一步的實(shí)施方案設(shè)及包括含泊洛沙姆的涂層的生物活性玻璃顆粒，W及包括此 類由泊洛沙姆涂覆的生物活性玻璃的顆粒的膏劑或糊劑。
[0012] 進(jìn)一步的實(shí)施方案還設(shè)及使用包含生物相容性骨修復(fù)材料、和至少兩種非無(wú)規(guī)聚 氧化締嵌段共聚物的混合物的組合物來(lái)處理具有間隙和/或缺損的骨的方法。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 本發(fā)明或申請(qǐng)文件含有至少一幅彩色作成的圖（彩色照片）。當(dāng)請(qǐng)求并支付必要 費(fèi)用后，專利局將提供本發(fā)明或發(fā)明申請(qǐng)公布的含有彩圖的副本。
[0014] 圖1示出用于輸送耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物的示例性的輸送系統(tǒng)器械套裝 化its)。
[001引圖2示出供耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的適配器（A)和推注槍做的示意圖。
[0016] 圖3示出輸送系統(tǒng)的柱塞的示意圖。
[0017] 圖4A示出輸送系統(tǒng)用的示例性的出口尖頭。
[0018] 圖4B示出輸送系統(tǒng)用的示例性的出口尖頭。
[0019] 圖5A是供與輸送系統(tǒng)一起使用的、填充有耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物的管的照 片。
[0020] 圖5B示出供與輸送系統(tǒng)一起使用的管的示意圖。
[0021] 圖6A是耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的示例性的輸送系統(tǒng)的照片。
[0022] 圖6B是耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的示例性的輸送系統(tǒng)的照片。
[0023] 圖7是耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的示例性的輸送系統(tǒng)的照片。
[0024] 圖8是耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的示例性的輸送系統(tǒng)的照片。
[00巧]圖9是耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物用的示例性的輸送系統(tǒng)的照片。
[0026] 圖10示出組織學(xué)染色的IRM圖像。
[0027] 圖11示出試驗(yàn)樣品的壓縮和耐久性（sustain油ility)結(jié)果的圖。
[002引圖12示出來(lái)自樣品耐久性試驗(yàn)的圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 提供一種包含生物相容性或生物活性骨修復(fù)材料、W及至少一種非無(wú)規(guī)聚氧化締 嵌段共聚物和至少一種除了非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段共聚物W外的非離子表面活性劑的混合 物（或者兩種非無(wú)規(guī)聚氧化締嵌段共聚物的混合物）的耐沖洗耐流失骨修復(fù)組合物。
[0030] 具體地，某些實(shí)施方案設(shè)及合成的植骨化one grafting)組合物（又稱，骨修復(fù)組 合物），例如滲入了非無(wú)規(guī)氧化乙締-氧化丙締（eth}dene oxide-propylene oxide, EOPO) 嵌段共聚物（在一類稱為泊洛沙姆的化合物中）、具有骨傳導(dǎo)性（osteocomluctive)、骨激 發(fā)性（OSteostimulative)和耐沖洗耐流失性質(zhì)的骨修復(fù)用的膏劑；即，該組合物可在手術(shù) 傷口（surgical site)猛烈沖洗，而不從手術(shù)傷口洗去或流失。組合物包括與例如在處理 具有間隙和/或缺損的骨的方法中使用的生物活性玻璃或其它骨傳導(dǎo)性鹽、玻璃或陶瓷等 的生物相容性或生物活性骨修復(fù)材料混合的慢溶解的非無(wú)規(guī)嵌段共聚物。
[0031] 該組合物在引入骨間隙和/或骨缺損中時(shí)促進(jìn)骨整合（osseointegration)。耐 沖洗耐流失特征提供無(wú)論暴露于多大量的血液、體液或鹽水都保持在手術(shù)傷口的位置的材 料。耐沖洗耐流失性有利于簡(jiǎn)化植骨體在缺損部位的施涂，同時(shí)又防止沖洗期間和手術(shù)傷 口閉合之后植體材料的遷移。
[0032] 骨修復(fù)組合物具有耐沖洗耐流失的獨(dú)特物理性質(zhì)。骨修復(fù)組合物的耐沖洗耐流失 性對(duì)其在矯形外科和脊柱處置中的預(yù)期用途尤其有利，運(yùn)是由于該材料在安置、沖洗期間 和閉合之后將在體內(nèi)穩(wěn)定并保持安置和結(jié)構(gòu)。特別地，在使用非固化性膏劑材料的某些實(shí) 施方案中，骨修復(fù)組合物在沖洗和閉合手術(shù)傷口期間將不會(huì)輕易流失。
[0033] 此外，骨修復(fù)組合物是生物相容性和/或生物活性的，并且包括全合成材料，完全 消除了任何為了實(shí)現(xiàn)該性質(zhì)而使用含有源于動(dòng)物或人的材料或組分而可能產(chǎn)生的疾病傳 播的風(fēng)險(xiǎn)。
[0034] 作為耐沖洗耐流失、全合成及生物活性的膏劑，當(dāng)植入體內(nèi)時(shí)，將保持位置或安 置，而不是在沖洗期間烙化為液態(tài)解體物，或者一旦閉合手術(shù)傷口就流失。運(yùn)一特性容許植 入體更容易地保持在位置上，并建立有利的操作性質(zhì)。抗流失能力使得更多生物活性劑存 留在植入部位，從而在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)激發(fā)骨生長(zhǎng)。作為優(yōu)選的生物活性劑，生物活性玻璃 激發(fā)手術(shù)傷口中的使前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞W及運(yùn)些細(xì)胞后續(xù)的增殖所需的基因，同時(shí) 又經(jīng)歷與周圍體液的離子交換，從而形成與天然骨礦物質(zhì)類似的微晶徑基憐灰石。在一種 組合物中運(yùn)些性質(zhì)的組合對(duì)于骨再生和硬組織修復(fù)是必要的。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，組合物在5°C下實(shí)質(zhì)上是液體，并且在37°C下實(shí)質(zhì)上是固體。 運(yùn)一效果可由組合物當(dāng)中聚氧化締嵌段共聚物的相對(duì)量而產(chǎn)生，其相應(yīng)地決定組合物在室 溫下W及在體溫下的粘度。例如，當(dāng)溫度升高時(shí)，組合物變得實(shí)質(zhì)上更加粘滯，從而允許例 如生物活性玻璃等骨修復(fù)材料更加容易地存留在缺損部位。
[0036] 骨修復(fù)組合物提供新形成骨的速率加快和質(zhì)量提高。改善的骨愈合可在例如糖尿 病患者、吸煙者、肥胖者、年長(zhǎng)者、患骨質(zhì)疏松者、使用類固醇者、和有感染或其它降低愈合 速率的疾病者等可能受損的受試者中發(fā)生。在骨缺損部位，骨修復(fù)組合物的迅速硬化可幫 助例如生物活性玻璃等骨修復(fù)材料在該部位的定位。
[0037] 可借助于注射器或其它注射裝置向骨缺損部位提供骨修復(fù)組合物。在某些實(shí)施方 式中，骨修復(fù)組合物可為足W可注射的液態(tài)，又能在骨缺損部位于體溫下適當(dāng)?shù)赜不?。?如，如果骨修復(fù)組合物在室溫下是液體，它可在體溫下變成濃稠的凝膠?？蛇x地，可描述為 骨修復(fù)組合物在施涂于骨缺損時(shí)在體溫下固化。
[0038] 在某些實(shí)施方案中，骨修復(fù)組合物具有就便于向骨缺損部位施涂而言的低粘度、 液態(tài)組合物易流動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)。組合物進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)包括更加固態(tài)的糊狀組合物特征，W及其 可在施涂后保持定位在缺損處。組合物在體溫下的凝固克服了不展現(xiàn)耐沖洗耐流失行為的 其它液態(tài)組合物的不利性質(zhì)。與此同時(shí)，由于組合物在室溫下不是固體，例如借助注射器等 施涂組合物更加方便。組合物不需要借助壓力費(fèi)力地涂抹在骨缺損上或者施涂在骨缺損 上。
[0039] 對(duì)于更粘稠的骨修復(fù)組合物可使用其它輸送模式。運(yùn)些模式包括將凝膠或糊劑直 接涂抹在骨缺損上，或?qū)⒛z或糊劑擠出為珠粒。
[0040] 在某些實(shí)施方案中